為增強(qiáng)本市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對醫(yī)療器械生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員開展監(jiān)督檢查工作，同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展管理工作提供參考，根據(jù)本市生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀和監(jiān)督管理工作的實(shí)際情況，北京市食品藥品監(jiān)督管理局編制了《醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南（2016版）》、《聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)指南（2016版）》和《醫(yī)療器械產(chǎn)品留樣檢查要點(diǎn)指南（2016版）》，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：
1.《醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南（2016版）》
2.《聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)指南（2016版）》
3.《醫(yī)療器械產(chǎn)品留樣檢查要點(diǎn)指南（2016版）》
北京市食品藥品監(jiān)督管理局
2016年8月31日
醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南（2016版）
醫(yī)療器械產(chǎn)品由于生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)過程、原材料、人員等原因，往往不可避免的帶有一些污染物，有必要對產(chǎn)品進(jìn)行清洗。對于使用前需要滅菌或消毒的產(chǎn)品，清洗就是利用液體溶劑按照一定的程序除去產(chǎn)品上的污染物，減少產(chǎn)品滅菌前的初始污染，以保證產(chǎn)品最終滅菌或消毒效果。
產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)就是通過適宜的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按照規(guī)定方法清洗后的產(chǎn)品，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清洗效果。為了避免產(chǎn)品清洗后再污染，減少滅菌前初始污染菌，還應(yīng)當(dāng)考慮并確認(rèn)清洗后產(chǎn)品的干燥、初包裝封口等環(huán)節(jié)，本檢查指南未包含該部分內(nèi)容。
本檢查指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程及工藝確認(rèn)的了解，提高全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)的監(jiān)督檢查水平。同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)提供參考。
當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)重新討論以確保本檢查指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本檢查指南可作為北京市食品藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)檢查的參考資料。
本檢查指南適用于使用前需滅菌或消毒產(chǎn)品清洗過程確認(rèn)，給出了產(chǎn)品清洗工藝應(yīng)當(dāng)考慮的因素、過程確認(rèn)的流程及要求。
二、檢查要點(diǎn)
（一）清洗過程及過程確認(rèn)應(yīng)當(dāng)考慮的因素
對于確定的產(chǎn)品，清洗效果取決于清洗的過程。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及污染情況，選擇適宜的清洗工藝，必要時(shí)可分階段清洗，但應(yīng)當(dāng)確認(rèn)各階段的清洗工藝。生產(chǎn)企業(yè)在選擇產(chǎn)品清洗工藝及過程確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮以下方面：
1.產(chǎn)品的污染
應(yīng)當(dāng)結(jié)合生產(chǎn)工藝分析評價(jià)各階段的污染源，并評價(jià)由此可能帶來的污染及污染程度。應(yīng)當(dāng)針對不同的污染采取適當(dāng)?shù)姆绞?，使其污染程度減少到可接受水平。
2.清洗方法的選擇
清洗方法的選擇一般應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品的材料、結(jié)構(gòu)及清洗需要達(dá)到的效果等方面。醫(yī)療器械產(chǎn)品常見的清洗方法有手工清洗、自動化清洗，以及兩種方法的結(jié)合。這兩種清洗方法在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用很廣。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按照預(yù)定的要求清洗產(chǎn)品。常用的清洗工具一般有能噴灑清洗劑和淋洗水的噴槍，刷子、尼龍清潔塊等。自動清洗方法是由自動化的專門設(shè)備按照一定的程序自動完成整個(gè)清洗過程的方式。常見的有超聲波清洗、高壓噴淋清洗等。由于手工清洗時(shí)，不同人員間存在一定的個(gè)體差異，而導(dǎo)致清洗工藝存在一定的不可控性，因此條件允許時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量采取自動清洗方式。手工清洗時(shí)，應(yīng)當(dāng)評價(jià)影響清洗效果的各種因素，如果明確了可變因素，在清洗驗(yàn)證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件。
3.清洗過程的環(huán)境要求
應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、預(yù)期用途等確定清洗過程所在生產(chǎn)環(huán)境，且環(huán)境級別的設(shè)置應(yīng)當(dāng)符合法規(guī)要求具體要求。對于無菌和植入性醫(yī)療器械，末道清洗過程的環(huán)境控制應(yīng)當(dāng)符合無菌和植入性醫(yī)療器械附錄的相關(guān)要求。對于產(chǎn)品非末道清洗過程（如粗洗），其所在的生產(chǎn)環(huán)境無特殊要求，可根據(jù)產(chǎn)品要求確定適宜的生產(chǎn)環(huán)境。
4.清潔劑的選擇
清潔劑應(yīng)當(dāng)能有效溶解污染物、不腐蝕清洗設(shè)備及醫(yī)療器械產(chǎn)品，并且本身易被清除。建議使用專用的清潔劑，一般不使用家用清潔劑。應(yīng)當(dāng)明確清潔劑的名稱、主要成份、清洗濃度及配制該清潔劑的方法。必要時(shí)，可驗(yàn)證或評價(jià)清潔劑殘留量是否在允許的限度內(nèi)。生產(chǎn)企業(yè)還可根據(jù)污染物和產(chǎn)品材質(zhì)的性質(zhì)自行配制清潔劑。
5.產(chǎn)品清洗的溶劑
醫(yī)療器械產(chǎn)品清洗過程中最常用的溶劑是水，包括純化水、注射用水等。末道清洗過程使用水作為溶劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)要求，由于特殊結(jié)構(gòu)、化學(xué)性能、污染物性質(zhì)等因素，也可能使用有機(jī)溶劑，常見的有乙醇等揮發(fā)性好、低毒性的溶劑。
6.常見的清洗過程參數(shù)
（1）清洗次數(shù)；
（2）清潔劑的品種及清洗用濃度；
（3）清洗介質(zhì)，如純化水、注射用水、酒精等；
（4）清洗時(shí)間；
（5）清洗的溫度；
（6）水量和/或水位；
（7）一次清洗產(chǎn)品的最大數(shù)量及擺放方式；
（8）超聲波頻率（超聲波清洗方法）；
（9）清洗液使用次數(shù)；
（10）水壓及流速（高壓噴淋方法）。
7.典型型號的選擇
產(chǎn)品的清洗過程確認(rèn)可選取有代表性產(chǎn)品的典型型號進(jìn)行。代表性產(chǎn)品及典型型號的選擇應(yīng)當(dāng)考慮不同產(chǎn)品的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、加工工藝、生產(chǎn)環(huán)境等因素。當(dāng)引入新產(chǎn)品時(shí)，需評價(jià)該產(chǎn)品是否適用于清洗過程；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)開展再確認(rèn)。
8.接受準(zhǔn)則及檢測方法
生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況自行確定運(yùn)行確認(rèn)及性能確認(rèn)的檢測項(xiàng)目以及檢測樣品的抽取方式和數(shù)量。一般情況下，不宜只選擇目測觀察一項(xiàng)。常見的檢查項(xiàng)目有：
（1）目測觀察。應(yīng)當(dāng)無明顯油漆、油脂、焊劑、焊渣、熱處理或熱成型氧化皮、灰塵、垃圾、金屬或磨料顆粒和廢屑，無明顯損傷。目測觀察應(yīng)當(dāng)在一定光照度下進(jìn)行，包括通常的和補(bǔ)充的照明。必要時(shí)，目測觀察應(yīng)當(dāng)輔以管道鏡、鏡子以及其他輔助工具，檢查難以看到的表面。燈的表面應(yīng)當(dāng)防止被檢驗(yàn)表面強(qiáng)光炫目。
（2）擦拭試驗(yàn)。用清潔、不掉絨的白色棉布等，以高純度的溶劑潤濕（但不要飽和），以評價(jià)不可直接目測觀察的表面潔凈度。
（3）產(chǎn)品清洗后生物負(fù)載的檢測。檢測方法可參照現(xiàn)行版本《藥典》、《醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第1部分:產(chǎn)品上微生物總數(shù)的估計(jì)檢測清洗產(chǎn)品的初始污染》（GB/T 19973.1- 2005/ISO 11737-1:1995）。
（4）產(chǎn)品微粒污染檢測（產(chǎn)品有微粒限度要求時(shí)）。有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求的，執(zhí)行行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如《一次性使用麻醉用過濾器》（YY0321.3-2009）。無標(biāo)準(zhǔn)要求的，可參照現(xiàn)行版本《藥典》中有關(guān)不溶性微粒檢查法的方法檢測清洗產(chǎn)品的微粒。
（5）其他項(xiàng)目，如清潔劑檢測、清洗前后清洗用水微?；?span>PH變化等。
（二）清洗過程確認(rèn)的相關(guān)要求
清洗過程確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明清洗過程在一定的清洗過程參數(shù)范圍內(nèi)能夠持續(xù)達(dá)到預(yù)期的清洗效果。
1.工作小組
應(yīng)當(dāng)成立過程確認(rèn)小組并明確小組成員的職責(zé)。小組成員一般來自生產(chǎn)部、質(zhì)量部、研發(fā)部等部門。過程驗(yàn)證小組應(yīng)當(dāng)制定過程確認(rèn)方案并按照方案完成確認(rèn)工作，形成確認(rèn)記錄和確認(rèn)報(bào)告。
2.確認(rèn)方案一般包括如下內(nèi)容：
（1）驗(yàn)證目的；
（2）適用的產(chǎn)品范圍、作過程確認(rèn)的典型產(chǎn)品以及選擇理由；
（3）過程確認(rèn)小組成員組成及各自的職責(zé)；
（4）所采取的清洗流程及清洗方法；
（5）需確認(rèn)的清潔過程參數(shù)；
（6）檢測項(xiàng)目、方法、取樣原則及可接受準(zhǔn)則；
（7）所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備）以及其校準(zhǔn)狀態(tài)；
（8）應(yīng)當(dāng)保留的記錄。
3.過程確認(rèn)環(huán)節(jié)及要求
一般分為安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）三個(gè)過程。
（1）安裝確認(rèn)（IQ）是指有客觀證據(jù)支持，即正確地考慮到所有符合廠商規(guī)格的過程設(shè)備和輔助安裝系統(tǒng)的主要布置和設(shè)備供應(yīng)商的說明。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：
1）清洗過程的環(huán)境應(yīng)當(dāng)符合要求；
2）清洗過程中使用的溶劑應(yīng)當(dāng)符合要求；
3）清洗過程不會對產(chǎn)品性能、其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；
4）使用設(shè)備清洗的，應(yīng)當(dāng)具有設(shè)備隨機(jī)文件，例如使用說明書等；
5）使用設(shè)備（如超聲波清洗機(jī)）清洗的，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)具有安裝條件，如工作電源等；設(shè)備可按照設(shè)定參數(shù)正常運(yùn)行，如超聲頻率，清潔時(shí)間，溫度等；
6）使用自動化清洗的，應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的操作規(guī)程；
7）手工清洗的，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)具備清洗工具；
8）操作人員和檢測人員的培訓(xùn)及資格確認(rèn)。培訓(xùn)內(nèi)容一般應(yīng)當(dāng)包括清洗設(shè)備操作規(guī)程，適用時(shí)還應(yīng)當(dāng)包括潔凈室相關(guān)管理制度、產(chǎn)品清洗等方面的內(nèi)容；
9）編制產(chǎn)品清洗過程有關(guān)生產(chǎn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程及相關(guān)制度。
（2）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）是指通過客觀證據(jù)，確認(rèn)使產(chǎn)品符合所有預(yù)期清洗效果的過程參數(shù)控制范圍。
1）設(shè)備可以按照預(yù)定設(shè)計(jì)的參數(shù)運(yùn)行；
2）選取代表性產(chǎn)品的典型型號，通過參數(shù)確認(rèn)來建立適宜的清洗過程參數(shù)。一般通過最差清洗過程參數(shù)組合來清洗，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)達(dá)到清洗效果且不應(yīng)當(dāng)有損傷，如最高、最低溫度，最短清洗時(shí)間，最少清洗次數(shù)，最低清潔劑濃度等；
3）驗(yàn)證產(chǎn)品清洗過程有關(guān)操作規(guī)程的適用性。
（3）性能確認(rèn)（PQ）是指通過客觀證據(jù)，證明在規(guī)定的條件下，通過清洗過程能夠連續(xù)地清洗出符合所有預(yù)定要求的產(chǎn)品。
1）應(yīng)當(dāng)使用按照正常工藝下生產(chǎn)的產(chǎn)品作性能確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)通過預(yù)期使用的清洗過程；
２)用于清洗過程性能確認(rèn)的批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)；
3）最終確定清洗過程的具體方法及工藝參數(shù)，確定相關(guān)操作規(guī)程。
4.再確認(rèn)
為了確保工藝處于受控狀態(tài)，一般應(yīng)當(dāng)在以下情況時(shí)進(jìn)行再確認(rèn)：
（1）經(jīng)過一定周期；
（2）發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、清潔工藝發(fā)生變更；
（3）有新產(chǎn)品出現(xiàn)，且不能被原有的典型型號覆蓋。
5.在產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測過程中應(yīng)當(dāng)采用持續(xù)工藝參數(shù)監(jiān)測的方法支持產(chǎn)品清洗過程處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估，必要時(shí)可采取相應(yīng)的措施確保清洗過程處于受控狀態(tài)。
（三）應(yīng)當(dāng)形成的文件
1.經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，其中至少應(yīng)當(dāng)明確過程確認(rèn)工作組及其人員分工、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)等。
2.驗(yàn)證過程中應(yīng)當(dāng)保留的記錄（含環(huán)境監(jiān)測、清洗用水監(jiān)測的記錄）。
3.驗(yàn)證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等。
4.經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告，其中至少明確最終確定的過程參數(shù)。
5.根據(jù)確認(rèn)結(jié)果形成的清洗操作規(guī)程。
聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室
檢查要點(diǎn)指南（2016版）
聚合酶鏈反應(yīng)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室是指通過基因擴(kuò)增的方式檢測特定的DNA或RNA的檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室。聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase Chain Reaction ，PCR）是一種在體外特異性擴(kuò)增靶DNA序列的技術(shù)，其基本過程為模板雙鏈DNA的變性、引物與模板DNA的退火和在DNA 聚合酶引導(dǎo)下的鏈延伸反應(yīng)三個(gè)階段的多次循環(huán)。每一次循環(huán)后的擴(kuò)增產(chǎn)物均可作為下一輪循環(huán)的模板，理論上，擴(kuò)增產(chǎn)物量呈指數(shù)形式上升，即經(jīng)過n個(gè)循環(huán)后，產(chǎn)物量增加到2n倍。PCR試劑操作簡單，短時(shí)間內(nèi)在體外可獲得數(shù)百萬個(gè)特異靶DNA序列的復(fù)制，為臨床疾病的診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評估提供了一種極有幫助的實(shí)驗(yàn)室輔助手段。
PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室是PCR試劑生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品檢驗(yàn)過程中不可缺少的工作環(huán)境，其環(huán)境控制水平和質(zhì)量管理水平直接影響著最終產(chǎn)品是否合格，能否放行。由于該產(chǎn)品本身的特殊性，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》條款中，明確對PCR試劑的生產(chǎn)和檢驗(yàn)環(huán)境做出規(guī)定。此外現(xiàn)行衛(wèi)生行業(yè)的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)文獻(xiàn)中對于PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室均作出規(guī)定，主要涉及《全國臨床檢驗(yàn)規(guī)程》（第三版）、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增管理辦法》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕194號）、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室工作導(dǎo)則》及《臨床診斷中聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)的應(yīng)用》（WS/T 230-2002）等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。
本檢查指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對PCR檢驗(yàn)相關(guān)過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)建設(shè)與質(zhì)量控制的監(jiān)督檢查工作。同時(shí)，為PCR試劑生產(chǎn)企業(yè)在PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)建造和管理要求提供參考。
當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)重新討論以確保本檢查指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本檢查指南可作為北京市食品藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的體外診斷試劑產(chǎn)品注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查的參考資料。
基因測序檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室等涉及PCR試劑的相關(guān)部分應(yīng)當(dāng)參照本檢查指南執(zhí)行。
二、檢查要點(diǎn)
（一）現(xiàn)場查看生產(chǎn)企業(yè)PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室布局
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)方案和/或平面設(shè)計(jì)圖（應(yīng)當(dāng)標(biāo)明風(fēng)向或壓差梯度）。
1.PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室與PCR試劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)在各自獨(dú)立的建筑物或空間內(nèi)，保證空氣不直接聯(lián)通，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。
2.原則上PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)設(shè)置以下區(qū)域：試劑儲存和準(zhǔn)備區(qū)、標(biāo)本制備區(qū)、擴(kuò)增區(qū)、擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)。根據(jù)使用儀器的功能，區(qū)域可適當(dāng)合并。若使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀且不需要進(jìn)行后續(xù)產(chǎn)物分析工作，擴(kuò)增區(qū)、擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)可合并。若使用樣本處理、核酸提取及擴(kuò)增檢測為一體的自動化分析儀，則標(biāo)本制備區(qū)、擴(kuò)增區(qū)、擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)可合并。
3.各區(qū)域在物理空間上應(yīng)當(dāng)完全相互獨(dú)立，各區(qū)域無論是在空間上還是在使用中，應(yīng)當(dāng)始終處于完全的分隔狀態(tài)。不應(yīng)當(dāng)只是形式上的分區(qū)，不應(yīng)當(dāng)是一個(gè)區(qū)域嵌套一個(gè)區(qū)域。
4.各區(qū)域不應(yīng)當(dāng)有空氣的直接相通。擴(kuò)增區(qū)與擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)各區(qū)域宜采用獨(dú)立直排方式出風(fēng)。采用空調(diào)機(jī)組方式的，PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)具備獨(dú)立空調(diào)機(jī)組；同時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮停機(jī)后各房間空氣連通的可能性，采取必要的控制措施。
5.按照試劑儲存和準(zhǔn)備區(qū)→標(biāo)本制備區(qū)→擴(kuò)增區(qū)→擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)方向空氣壓力應(yīng)當(dāng)以遞減的方式進(jìn)行，使得PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的空氣流向應(yīng)當(dāng)按照試劑儲存和準(zhǔn)備區(qū)→標(biāo)本制備區(qū)→擴(kuò)增區(qū)→擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)方向進(jìn)行，防止擴(kuò)增產(chǎn)物順空氣氣流進(jìn)入擴(kuò)增前的區(qū)域。空氣流向應(yīng)當(dāng)為單向，禁止下游污染上游。應(yīng)當(dāng)設(shè)置合理的壓差梯度，并安裝壓差監(jiān)測裝置，以有效證明空氣流向，壓差梯度不宜低于5帕。
6.設(shè)置緩沖間的，緩沖間內(nèi)通向內(nèi)實(shí)驗(yàn)室和走廊的門應(yīng)當(dāng)安裝連鎖裝置或采取相應(yīng)措施，避免出現(xiàn)兩個(gè)門同時(shí)打開的情況。
7.各區(qū)間若設(shè)置傳遞窗，應(yīng)當(dāng)為雙側(cè)開門，要求密封嚴(yán)實(shí)，并且兩側(cè)的門應(yīng)當(dāng)為互鎖裝置或采取相應(yīng)措施保證兩側(cè)門不會同時(shí)開啟。
（二）現(xiàn)場查看儀器設(shè)施配置
1.試劑儲存和準(zhǔn)備區(qū)的功能：貯存試劑的制備、試劑的分裝和擴(kuò)增反應(yīng)混合液的準(zhǔn)備，以及離心管、吸頭等消耗品的貯存和準(zhǔn)備。
配套用品一般應(yīng)當(dāng)包括：
（1）溫度調(diào)控范圍為2℃～8℃和（或）-20℃以下冰箱；
（2）混勻器；
（3）微量加樣器；
（4）紫外消毒設(shè)備；
（5）消耗品：一次性手套、耐高壓處理的離心管和加樣器吸頭；
（6）專用工作服和工作鞋(套)；
（7）專用辦公用品。
2.標(biāo)本制備區(qū)的功能：核酸（RNA、DNA）提取、貯存及加樣。
配套用品一般應(yīng)當(dāng)包括：
（1）溫度調(diào)控范圍為2℃～8℃和（或）-20℃以下冰箱；
（2）高速離心機(jī)；
（3）混勻器；
（4）水浴箱或加熱模塊；
（5）微量加樣器；
（6）紫外消毒設(shè)備；
（7）生物安全柜；
（8）消耗品：一次性手套、耐高壓處理的離心管和加樣器吸頭（帶
濾芯）；
（9）專用工作服和工作鞋(套)；
（10）專用辦公用品；
（11）如需處理大分子DNA，應(yīng)當(dāng)具有超聲波儀。
3.擴(kuò)增區(qū)的功能：cDNA合成、DNA擴(kuò)增及檢測。配套用品一般應(yīng)當(dāng)包括：
（1）核酸擴(kuò)增儀；
（2）微量加樣器；
（3）紫外消毒設(shè)備；
（4）消耗品：一次性手套、一次性帽子、耐高壓處理的離心管和
加樣器吸頭（帶濾芯）；
（5）專用工作服和工作鞋；
（6）專用辦公用品。
4.擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)的功能：擴(kuò)增片段的進(jìn)一步分析測定。視檢驗(yàn)
方法不同而定，基本配置如下：
（1）微量加樣器；
（2）紫外消毒設(shè)備；
（3）消耗品：一次性手套、一次性帽子、加樣器吸頭（帶濾芯）；
（4）專用工作服和工作鞋；
（5）專用辦公用品。
5.設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)
應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，計(jì)量設(shè)備應(yīng)當(dāng)定期檢定。例如核酸擴(kuò)增儀、微量加樣器、生物安全柜、離心機(jī)應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)行檢定或校準(zhǔn)工作。
（三）現(xiàn)場檢查工作流程及注意事項(xiàng)
1.進(jìn)入各工作區(qū)域應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照單一方向進(jìn)行，即試劑儲存和準(zhǔn)備區(qū)→標(biāo)本制備區(qū)→擴(kuò)增區(qū)→ 擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)。
2.各工作區(qū)域必須有明確的標(biāo)記，不同工作區(qū)域內(nèi)的設(shè)備、物品不得混用。
3.不同工作區(qū)域的工作服應(yīng)當(dāng)加以區(qū)分，不得混用（例如可以采用不同顏色）。
4.實(shí)驗(yàn)室的清潔應(yīng)當(dāng)按照試劑貯存和準(zhǔn)備區(qū)→標(biāo)本制備區(qū)→擴(kuò)增區(qū)→擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)的方向進(jìn)行。不同的實(shí)驗(yàn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)有其各自的清潔用具并防止交叉污染。實(shí)驗(yàn)垃圾屬于醫(yī)療廢物的應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療廢物管理?xiàng)l例》相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理。
5.工作結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)立即對工作區(qū)進(jìn)行清潔及消毒。
6.貯存試劑和用于標(biāo)本制備的消耗品等材料應(yīng)當(dāng)直接運(yùn)送至試劑貯存和準(zhǔn)備區(qū)，不能經(jīng)過擴(kuò)增檢測區(qū)。應(yīng)當(dāng)對加樣吸頭、PCR反應(yīng)管等消耗品處理，防止污染。試劑盒中的陽性對照品及質(zhì)控品應(yīng)當(dāng)保存在標(biāo)本處理區(qū)。試劑應(yīng)當(dāng)使用分子生物學(xué)級別試劑，使用的純化水應(yīng)當(dāng)高壓滅菌。質(zhì)檢用于原輔料、半成品、成品檢驗(yàn)用的PCR反應(yīng)試劑應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及操作程序。
7.為避免樣本間的交叉污染，加入待測核酸后，應(yīng)當(dāng)蓋好含反應(yīng)混合液的反應(yīng)管。應(yīng)當(dāng)注意PCR反應(yīng)液加樣的順序，應(yīng)當(dāng)為空白樣品→陰性對照→樣品→陽性對照。對具有潛在傳染危險(xiǎn)性的材料，應(yīng)當(dāng)在生物安全柜內(nèi)開蓋，并有明確的樣本處理和滅活程序。
8. 應(yīng)當(dāng)避免氣溶膠所致的污染，盡量減少在擴(kuò)增區(qū)內(nèi)的走動，擴(kuò)增反應(yīng)管不得在擴(kuò)增區(qū)打開。
9.擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)有可能存在某些可致基因突變和有毒物質(zhì)如溴化乙錠、丙烯酰胺、甲醛或放射性核素等，應(yīng)當(dāng)注意實(shí)驗(yàn)人員的安全防護(hù)。
（四）現(xiàn)場檢查人員培訓(xùn)情況
參與PCR檢驗(yàn)的工作人員應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的專業(yè)知識和技能，包括能熟練操作相關(guān)設(shè)備,明確整個(gè)工作的流程,掌握出現(xiàn)污染情況的處理方法以及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制方法和檢測結(jié)果的解釋。
檢查人員可以通過詢問或要求人員實(shí)際操作對其進(jìn)行評價(jià)，也可以通過查閱人員培訓(xùn)記錄，對其進(jìn)行評價(jià)。
（五）現(xiàn)場檢查文件情況
在檢查過程中應(yīng)當(dāng)特別注意現(xiàn)場查看、詢問、記錄的實(shí)際情況與生產(chǎn)企業(yè)的文件規(guī)定、記錄的符合性。
附件：
理想的PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)
圖A 緩沖間為負(fù)壓的理想PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)置模式
圖B 緩沖間為正壓的理想PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)置模式
圖A和圖B所給出的PCR檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)置圖是較為理想的設(shè)置模式，建議企業(yè)參照此種模式設(shè)計(jì)并建立實(shí)驗(yàn)室。
醫(yī)療器械產(chǎn)品留樣檢查要點(diǎn)指南（2016版）
產(chǎn)品留樣指生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定保存的、用于質(zhì)量追溯或調(diào)查以及產(chǎn)品性能研究的物料、產(chǎn)品樣品。產(chǎn)品留樣在醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量追溯、不良事件調(diào)查中有助于查找問題、明晰事故責(zé)任，也可為確認(rèn)或修改產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)提供數(shù)據(jù)支持。
本檢查指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械產(chǎn)品留樣管理的了解，提高全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對產(chǎn)品留樣監(jiān)督檢查水平。同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展產(chǎn)品留樣管理提供參考。
當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)重新討論以確保本檢查指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本檢查指南可作為北京市食品藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及產(chǎn)品留樣檢查的參考資料。
本檢查指南適用于無菌等有微生物指標(biāo)要求的醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑以及其他有留樣需求的產(chǎn)品。
二、檢查要點(diǎn)
（一）產(chǎn)品留樣的基本要求
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)制定留樣管理制度，明確留樣目的、留樣樣品、留樣比例或數(shù)量、留樣觀察等方面的要求，開展留樣觀察，并保持相關(guān)記錄。
（二）留樣目的
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝特點(diǎn)、臨床應(yīng)用等，明確產(chǎn)品留樣的目的。留樣目的不同，留樣量及觀察項(xiàng)目也將不同。常見的留樣目的有以下幾種：
1．用于醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量追溯
生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品常見質(zhì)量問題、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)以及產(chǎn)品特點(diǎn)明確可追溯項(xiàng)目，如無菌性能、物理性能。
2．用于醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料質(zhì)量追溯
對于對產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)鍵影響的原材料，生產(chǎn)企業(yè)可將原材料留樣，用于成品質(zhì)量部分性能指標(biāo)追溯或原材料質(zhì)量追溯。
3．用于穩(wěn)定性研究
生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)新產(chǎn)品、新工藝或變更產(chǎn)品有效期等指標(biāo)時(shí)，用于考察產(chǎn)品穩(wěn)定性。
（三）留樣樣品
原則上，應(yīng)當(dāng)選取成品留樣?？紤]部分醫(yī)療器械產(chǎn)品成本、產(chǎn)量等因素，生產(chǎn)企業(yè)可結(jié)合留樣目的、留樣檢查項(xiàng)目等因素，采取其他留樣方式，如原材料留樣、產(chǎn)品替代物留樣等方式。留樣樣品應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確留樣樣品的規(guī)格型號。
1．采取成品留樣的，必須是經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)從成品批次中隨機(jī)抽取，且已經(jīng)完成全部生產(chǎn)工序。留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品上市銷售的單包裝形式相同。
2．采取原材料留樣的，應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響的原材料進(jìn)行留樣，原材料應(yīng)當(dāng)能夠反映成品部分的可追溯性能指標(biāo)。
3．采取產(chǎn)品替代物留樣的，應(yīng)當(dāng)考慮原材料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境以及滅菌工藝、產(chǎn)品或部件結(jié)構(gòu)等因素。產(chǎn)品替代物的形式可以為典型組件、殘次品、樣塊等。
（四）留樣室（區(qū)）
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有相對獨(dú)立的、足夠的留樣室（區(qū)）用以存放留樣樣品。原則上，留樣樣品的保存條件應(yīng)當(dāng)與相應(yīng)成品、半成品、原材料規(guī)定的存放條件一致，留樣室（區(qū)）內(nèi)面積應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)品種及生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。
留樣室（區(qū)）應(yīng)當(dāng)配備滿足產(chǎn)品質(zhì)量特性要求的環(huán)境監(jiān)測設(shè)備，定期進(jìn)行監(jiān)測，并保存環(huán)境監(jiān)測記錄。
（五）留樣比例或數(shù)量
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)留樣目的、檢測項(xiàng)目以及留樣樣品的不同，明確具體留樣樣品的留樣比例或數(shù)量。留樣量一般與留樣目的、留樣樣品、檢測項(xiàng)目相適應(yīng)。留樣比例或數(shù)量原則上由生產(chǎn)企業(yè)自行確定，但應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：
1．至少能支持一次質(zhì)量可追溯檢測；
2．對于無菌產(chǎn)品，每個(gè)生產(chǎn)批或滅菌批均應(yīng)當(dāng)留樣；
3．對于因新產(chǎn)品、新工藝或變更產(chǎn)品有效期等指標(biāo)留樣的，應(yīng)當(dāng)單獨(dú)計(jì)算留樣量，不得影響質(zhì)量追溯檢測。
（六）留樣檢驗(yàn)或觀察
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)留樣制度，定期進(jìn)行留樣檢驗(yàn)或觀察，并保留留樣觀察記錄。
1．生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)留樣目的，明確留樣檢驗(yàn)或觀察的頻次或周期
（1）留樣觀察時(shí)間應(yīng)當(dāng)不少于產(chǎn)品有效期；
（2）對于穩(wěn)定性研究的，可適當(dāng)延長留樣觀察時(shí)間和（或）增加觀察頻次；
（3）留樣原材料的，應(yīng)當(dāng)考慮生產(chǎn)批次因素，留樣觀察時(shí)間應(yīng)當(dāng)確保滿足使用該批次原材料的最后一批產(chǎn)品的可追溯性要求；
（4）如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目測觀察。
2.留樣檢驗(yàn)或觀察項(xiàng)目
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確留樣檢驗(yàn)或觀察的項(xiàng)目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)，并具備相應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰ΑＡ魳悠趦?nèi)的檢驗(yàn)或觀察項(xiàng)目可與留樣期滿的檢驗(yàn)或觀察項(xiàng)目有所不同。
3.留樣記錄
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立留樣品臺帳，保存留樣觀察記錄或留樣檢驗(yàn)記錄，并形成留樣檢驗(yàn)報(bào)告。留樣觀察或觀察記錄應(yīng)當(dāng)注明留樣批號、觀察日期、觀察人、觀察結(jié)果等內(nèi)容。留樣檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)注明留樣批號、效期、檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)人、檢驗(yàn)結(jié)論等內(nèi)容。
4.留樣情況匯總
體外診斷試劑產(chǎn)品，留樣期滿后應(yīng)當(dāng)對留樣檢驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行匯總、分析并歸檔。其他類產(chǎn)品也可參照執(zhí)行，以評價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量，考察產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
5.特殊項(xiàng)目的處理
在留樣檢驗(yàn)或觀察過程中發(fā)現(xiàn)檢測項(xiàng)目不合格時(shí)，應(yīng)當(dāng)依據(jù)相關(guān)制度進(jìn)行處理并分析查找不合格原因。如果該批次產(chǎn)品都將出現(xiàn)類似不合格的，應(yīng)當(dāng)依據(jù)不合格品或退貨、召回等相關(guān)制度處理。
6.留樣樣品的處理
對于留樣期滿后，留樣檢驗(yàn)剩余的樣品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)制度予以處理，防止留樣樣品的非預(yù)期使用。
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