關于公開征求《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》意見的通知
各有關單位：
為提高體外診斷試劑臨床試驗的科學性與合理性，優(yōu)化臨床試驗技術要求和管理要求，按照中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）總體要求和國家藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署，結合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及配套規(guī)章的修改情況，我中心對《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第16號）進行修訂，形成了《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》。
為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關領域的專家、學者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設性的意見或建議，推動指導原則的豐富和完善，促進注冊申報及技術審評質量和效率的提高。
請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年12月31日前反饋我中心。
聯(lián)系人：何靜云、徐超
電話：010-86452863、86452590
電子郵箱：hejy@cmde.org.cn
xuchao@cmde.org.cn
? 附件：1.體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）（下載）
2.反饋意見表（下載）
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術審評中心
2018年11月22日
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關于公開征求《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知
各有關單位：
為了進一步規(guī)范免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對研究，提高其科學性與合理性，按照中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）總體要求和國家藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署，結合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及配套規(guī)章的修改情況，我中心對《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017年第179號）進行了修訂，形成了《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則（征求意見稿）》。
為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關領域的專家、學者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設性的意見或建議，推動指導原則的豐富和完善，促進注冊申報及技術審評質量和效率的提高。
請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年12月31日前反饋我中心。
聯(lián)系人：劉容枝、方麗
電話：010-86452874、86452878
電子郵箱：liurz@cmde.org.cn
fangli@cmde.org.cn
附件：1.免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則（征求意見稿）（下載）
2.反饋意見表（下載）
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國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術審評中心
2018年11月22日
附件
體外診斷試劑臨床試驗指導原則
（征求意見稿）
一、適用范圍
體外診斷試劑臨床試驗是指在相應的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。臨床試驗的目標在于通過考察產(chǎn)品的臨床性能是否滿足使用要求或預期用途，確認產(chǎn)品的風險/受益比是否可接受，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應癥。
本指導原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑在中國境內(nèi)進行的、用于中國境內(nèi)注冊申請的臨床試驗。
本指導原則旨在明確臨床試驗的基本原則，對臨床試驗設計提出原則性建議，明確臨床試驗中需要考慮的關鍵因素，并對臨床試驗管理提出基本要求，用于指導申辦者的臨床試驗工作，也為技術審評部門對臨床試驗資料的審評提供參考。
由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同產(chǎn)品的臨床試驗方法及內(nèi)容不盡相同。申辦者應根據(jù)產(chǎn)品具體情況，制定合理的臨床試驗方案，本指導原則內(nèi)容也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時修訂。
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二、基本原則
（一）倫理原則
臨床試驗必須遵循《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準則，應當經(jīng)臨床試驗機構倫理委員會審查并同意，臨床試驗機構不具備倫理審查條件的，應由區(qū)域倫理委員會審查并同意。
研究者需考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得和試驗結果對受試者的風險，提請倫理委員會審查，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風險之中。
（二）科學原則
研究者應根據(jù)產(chǎn)品臨床預期用途、相關疾病的流行病學背景和統(tǒng)計學要求等，對臨床試驗進行科學的設計，同時最大限度控制試驗誤差、提高試驗質量并對試驗結果進行科學合理的分析。在保證試驗結果科學、準確、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。
（三）依法原則
本指導原則是在以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第680號）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）為基礎的法規(guī)框架下制定的。體外診斷試劑臨床試驗的開展應符合相關法規(guī)條款的要求。
1. 臨床試驗機構和人員
臨床試驗申辦者應選擇已按照《國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法的公告》（2017年第145號）要求在“醫(yī)療器械臨床試驗機構備案管理信息系統(tǒng)”備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構開展臨床試驗。
體外診斷試劑臨床試驗應在多家臨床試驗機構同期開展，并確定一家臨床試驗機構為牽頭單位，牽頭單位研究者為協(xié)調(diào)研究者，負責臨床試驗過程中各臨床試驗機構間的工作協(xié)調(diào)，在臨床試驗前期、中期和后期組織研究者會議，并與申辦者共同對整個試驗的實施負責。
體外診斷試劑臨床試驗機構應當具備臨床試驗所需的專業(yè)技術水平、組織管理能力、倫理審查能力以及與所開展臨床試驗相適應的試驗條件、設施設備等。具體包括但不限于：常規(guī)開展相關檢測項目和疾病診療項目，具有相關診斷結果解讀和疾病處置的能力，具有防范和處理臨床試驗中突發(fā)事件和嚴重不良事件的應急機制和處置能力；具有能夠滿足臨床試驗需要的受試人群；具有必備的實驗室檢測條件及設施設備，滿足相關的檢測實驗室資質認定要求（如有）等。
申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點及其預期用途，綜合不同地區(qū)人群差異、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇具有相關學科優(yōu)勢的機構開展臨床試驗。臨床試驗機構應能夠代表該產(chǎn)品預期使用機構的類型。
臨床試驗研究者和參與臨床試驗的人員應具有設計并實施相關臨床試驗的能力、熟悉相關檢測技術、能夠對檢測結果進行正確判讀。臨床試驗統(tǒng)計學負責人應為有相關專業(yè)背景和專業(yè)能力的從業(yè)人員。
臨床試驗研究者應了解必要的臨床試驗法規(guī)要求。臨床試驗機構應能夠確保相關臨床試驗嚴格按照預定方案實施，并能夠配合產(chǎn)品注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗、配合臨床試驗真實性核查等。
2. 臨床試驗方案和報告
臨床試驗開始前，申辦者應與各臨床試驗機構研究者一起制定科學合理的臨床試驗方案，經(jīng)倫理委員會批準后在臨床試驗全過程中嚴格遵循。臨床試驗方案一經(jīng)批準不得隨意改動。臨床試驗方案的內(nèi)容要求參見附件1。各臨床試驗機構執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗方案，包括臨床試驗方法、受試者選擇、評價指標、預估樣本總量、統(tǒng)計分析方法和質量控制要求等。方案中根據(jù)各機構情況確定樣本量的分配計劃。
臨床試驗結束后各臨床試驗機構研究者應分別總結各自的臨床試驗數(shù)據(jù)，出具臨床試驗小結，并附臨床試驗數(shù)據(jù)表等資料。臨床試驗小結及其附件的內(nèi)容要求參見附件2。
牽頭單位負責對所有臨床試驗數(shù)據(jù)進行匯總，形成臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表（內(nèi)容要求同“臨床試驗數(shù)據(jù)表”），完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，出具臨床試驗報告。臨床試驗報告的格式和內(nèi)容要求參見附件3。
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三、臨床試驗設計
臨床試驗應根據(jù)產(chǎn)品預期用途、適用人群、被測物特點和產(chǎn)品使用方法（如：使用者、結果解釋、樣本類型）等進行科學的設計，包括選擇適當?shù)呐R床試驗方法，確定適合的受試者選擇標準和臨床評價指標等。臨床試驗結論應能夠證明產(chǎn)品的臨床性能滿足預期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關內(nèi)容。
同時，臨床試驗是根據(jù)（抽樣得到的）有限的受試者樣本得出研究結果，對未來具有類似情況的受試者總體做出統(tǒng)計學推斷的過程。因此在臨床試驗設計時，需要應用統(tǒng)計學原理，對試驗相關因素作出合理、有效的安排，并對試驗結果進行科學合理的分析。
在進行臨床試驗之前，可考慮設計一個小樣本的預試驗，特別是對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產(chǎn)品有重大差異的產(chǎn)品，預試驗可用來確定可能的預期用途、適用人群、臨床評價指標等，還可對可能導致偏倚的因素進行有限的評價，并有助于減少非預期的結果導致臨床試驗中需要改變關鍵設計的可能性。一般而言，為了做出科學上有效的確證推理，預實驗數(shù)據(jù)不可與臨床試驗階段的研究數(shù)據(jù)合并。
（一）臨床試驗方法
一般情形下，體外診斷試劑臨床試驗應采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標準進行比較研究的方法，評價試驗用體外診斷試劑的臨床敏感性和臨床特異性，從而證明其臨床性能滿足預期用途的要求。臨床參考標準是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標狀態(tài)（健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)、疾病進程、指導臨床處置的疾病或健康狀態(tài)等）的最佳方法，通常來自臨床和實驗室的醫(yī)學實踐，包括：現(xiàn)有條件下公認的、可靠的、權威的疾病診斷標準（如組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)的專家共識或臨床上公認的、合理的參考方法等。臨床參考標準可能是一種方法，也可能是多種方法相結合。
對于已有同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗亦可采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對比試劑）進行比較研究，證明兩者等效，從而間接證明試驗用體外診斷試劑臨床性能滿足預期用途的要求。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應與試驗用體外診斷試劑具有較好的可比性。
為了更加全面地評價體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗中亦可將與臨床參考標準的比較研究和與已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結合，對產(chǎn)品的預期用途和被測物檢測準確性等性能進行綜合評價。
對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床參考標準、亦無同類產(chǎn)品上市的情況，臨床試驗研究者應依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎，建立目前公認、合理的方法，進行比較研究。
臨床試驗方法的選擇應根據(jù)產(chǎn)品預期用途、檢測結果的性質（定性或定量等）以及臨床參考標準和對比試劑的可獲得性等因素進行綜合考慮，臨床試驗結論應能夠支持預期用途描述的內(nèi)容。對于風險較高的產(chǎn)品，建議優(yōu)先選擇與臨床參考標準進行比較研究。
臨床試驗方案中應針對臨床參考標準或對比試劑的選擇及依據(jù)進行詳細描述。
體外診斷試劑變更注冊的臨床試驗一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進行比較研究；對于變更前后產(chǎn)品性能發(fā)生顯著變化的或增加臨床適應癥等情形，亦可采用與臨床參考標準或已上市同類產(chǎn)品進行比較研究的方法，證明變更后產(chǎn)品的臨床性能。
對于某些體外診斷試劑，臨床試驗中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：
1．產(chǎn)品由消費者個人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價檢測試劑臨床性能以外，還需評價無醫(yī)學背景使用者對產(chǎn)品說明書的認知能力，并證明無醫(yī)學背景使用者與專業(yè)檢驗人員檢測結果的一致性。
2. 與指導用藥相關產(chǎn)品的臨床試驗中，除需進行被測物檢測準確性評價以外，還需評價檢測結果對臨床用藥和患者管理的指導效果，以證明檢測試劑可以使患者臨床獲益。
3．用于療效監(jiān)測、預測、預后判斷等用途的體外診斷試劑臨床試驗中，應對受試者進行多個時間點的重復觀測（隨訪），以證明其預期用途和適用人群等。研究者應根據(jù)疾病病程明確受試者隨訪時間、評價指標等。
4. 疾病篩查類產(chǎn)品（例如：用于胎兒染色體非整倍體疾病產(chǎn)前篩查的檢測試劑等）應進行前瞻性的臨床試驗，針對篩查人群納入受試者，以相關疾病的臨床診斷標準（包括受試者隨訪結果）為對照，證明產(chǎn)品的靈敏度、特異度、陽性/陰性預期值、似然比、相對風險值等臨床性能指標滿足要求。
5．某些情況下，試驗用體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導致不能使用同一份樣本進行檢測（例如：適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質和保存液不同的情況），此時可針對每位受試者分別采集樣本并進行試驗用試劑和對比試劑的檢測，兩次采集樣本的順序應遵循隨機原則。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會影響下一次樣本采集時才考慮采用此種試驗方法。
（二）偏倚的控制
偏倚是指在臨床試驗方案設計、實施及結果分析時，有關影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對試驗用體外診斷試劑安全有效性的評價偏離真值。在臨床試驗設計、臨床試驗過程和數(shù)據(jù)分析過程中均可能會引入偏倚，偏倚干擾臨床試驗得出正確的結論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發(fā)生。
1. 盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗中應對受試者樣本設盲，并使檢測順序隨機，以避免因操作者和檢測結果的評價者知曉受試者的疾病診斷或對比試劑檢測結果等信息而引入偏倚。
2. 試驗用體外診斷試劑檢測應與“臨床參考標準”的判斷或對比試劑檢測同步進行，以避免因疾病進程不同或樣本保存時間不同而造成臨床試驗結論偏離真值。
3. 臨床試驗中應盡量避免引入過多的干擾因素，如各臨床試驗機構應盡量選擇相同的適用儀器機型等。
4. 在臨床試驗機構選擇、受試者選擇、試驗過程、統(tǒng)計學分析等各個階段均需進行偏倚的控制。例如：受試人群應盡可能全面地代表預期適用人群；不同臨床試驗機構在臨床試驗中應盡可能統(tǒng)一試驗操作和判讀標準等。
（三）受試者選擇
臨床試驗方案中應根據(jù)試驗用體外診斷試劑的預期用途、適用人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者選擇要求，包括：受試者入組/排除標準、受試者納入方法、樣本采集、保存和運輸方法以及樣本剔除標準等，并在臨床試驗過程中嚴格遵循。非適用范圍的人群入組將引入偏倚，導致臨床試驗結果不能反映產(chǎn)品的真實情況。
1.臨床試驗的受試人群：
1.1臨床試驗受試者應來自產(chǎn)品預期用途所聲稱的適用人群（目標人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學背景等情況的人。
1.2受試者應包括經(jīng)臨床參考標準確定具有某種目標狀態(tài)的病例組和不具有目標狀態(tài)的對照組。病例組納入標準應能夠反映目標狀態(tài)的全部特征，例如：用于疾病輔助診斷的產(chǎn)品，需考慮癥狀典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的長短、病情的輕重等。對照組需考慮納入可能對檢測產(chǎn)生干擾的受試者、易與目標狀態(tài)相混淆的疾病病例以及一定數(shù)量的表觀健康者，以評價產(chǎn)品的檢測特異性。此外，受試者納入標準還需考慮其他影響因素，如不同性別、不同年齡層次、不同民族、不同種族、不同地域的影響等。
定量檢測試劑，入組樣本應盡量覆蓋檢測范圍內(nèi)的各個濃度水平。
當采用境外臨床試驗數(shù)據(jù)時，應考慮受試人群是否能夠充分反映中國目標人群的全部特征。
2.受試者納入方法：
通常，如體外診斷試劑在不同亞組的人群中具有相似的臨床性能，則納入受試者時可僅根據(jù)預先設定的納入/排除標準，而不考慮特定的基線特征或分層。但當體外診斷試劑臨床性能預期在不同亞組的人群中有差異，或在某些重要的亞組中需要得到特別的關注時，建議采用分層入組的方式。
分層入組是將目標人群劃分為預先指定的非重疊的不同亞組，針對每個亞組分別入組受試者，每個亞組的樣本量應分別滿足統(tǒng)計學要求。例如，可以按性別（男性、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對目標人群進行分層。分層入組方式不僅確保了對重要亞組的充分評價，還有利于獲得更準確的性能結果。
3.樣本要求：
3.1前瞻性樣本與回顧性樣本
臨床試驗中受試者的樣本可能于采集后立即檢測，也可能于采集后經(jīng)一段時間保存，再檢測。如果受試者納入及樣本采集是按照該臨床試驗規(guī)定的受試者選擇要求進行的，則該臨床樣本為前瞻性樣本；如受試者樣本的采集是基于其他臨床研究的受試者選擇要求，或并未依據(jù)任何臨床研究的規(guī)定，則該樣本對于本次臨床試驗為回顧性樣本，例如來自某些樣本庫的樣本。
體外診斷試劑的臨床試驗應盡量采用前瞻性樣本。當受試人群包括具有罕見狀況的受試者，且回顧性樣本符合臨床性能評價要求時，申辦者可適當納入回顧性樣本，樣本的儲存條件和儲存時間應符合說明書規(guī)定的條件。
需要注意：①回顧性樣本可能僅包括最為典型或極端的病例，不能全面地代表適用人群，因此入組回顧性樣本時，需考慮樣本對產(chǎn)品適用人群的代表性，應滿足上述對受試者納入標準的要求；②試驗過程中，經(jīng)過編盲后，對于試驗操作者和結果判讀、解釋者，應不能區(qū)分回顧性樣本和前瞻性樣本；③回顧性樣本的儲存、處理等對試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測不一定完全適合，可能引入新的變量，因此應確認樣本儲存、處理等操作是否符合檢測要求，是否可能造成被測物降解等。
此外，由于選擇性入組回顧性樣本，導致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗受試人群中的比例顯著高于自然狀態(tài)下的適用人群總體中的比例，這可能使整體性能有偏倚（例如預測值偏倚）。這個潛在偏倚應在統(tǒng)計分析中加以考慮。
3.2樣本的剔除
納入臨床試驗的樣本不應隨意剔除，應在臨床試驗方案中設定樣本剔除標準，不應以試驗結果不符合預期為由隨意剔除樣本。
3.3 受試者樣本的采集、保存和運送等過程應符合產(chǎn)品說明書要求。
（四）臨床試驗機構數(shù)量和要求
按照法規(guī)要求需要進行臨床試驗的體外診斷試劑，應選擇三家及以上符合要求的臨床試驗機構開展臨床試驗，需進行變更注冊臨床試驗的，一般可選擇兩家及以上符合要求的臨床試驗機構開展臨床試驗。各家臨床試驗機構應按照統(tǒng)一的臨床試驗方案同期開展臨床試驗。
應該注意，盡管使用了統(tǒng)一的研究方案，各臨床試驗機構的臨床數(shù)據(jù)進行合并統(tǒng)計時，仍有可能出現(xiàn)中心效應，即各中心試驗結果出現(xiàn)顯著差異。中心效應可能反映了各中心之間受試者入組、臨床試驗操作等方面的差異，中心效應的產(chǎn)生可能影響研究結果的解釋。臨床試驗方案設計時應考慮如何排除由于中心效應所帶來的潛在的偏倚。申辦者需保證各臨床試驗機構的研究者遵從試驗方案，臨床試驗方案制定后，各機構應按照方案制定標準操作規(guī)程，標準操作規(guī)程中的相關規(guī)定應與體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中的內(nèi)容一致。試驗前申辦方應組織參與臨床試驗的相關人員進行臨床試驗方案和試驗操作的培訓，以確保臨床試驗操作的一致性，最大限度地控制試驗誤差。試驗實施過程中要有監(jiān)查及質控措施；各臨床試驗機構之間試驗樣本量應盡量均衡。同時，對于各中心試驗結果出現(xiàn)顯著差異的情況，應考慮到可能需要特殊的統(tǒng)計方法來合并統(tǒng)計多個中心的研究數(shù)據(jù)。
（五）臨床評價指標的選擇
臨床評價指標應在臨床試驗的設計階段確定，并在臨床試驗方案中予以明確。
定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標一般涉及：靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、準確度（總符合率）、約登指數(shù)、似然比、預測值等。
定量檢測的體外診斷試劑評價指標一般涉及：相關系數(shù)、回歸方程、ROC曲線下面積等。
（六）臨床試驗的統(tǒng)計學分析
臨床試驗結果的統(tǒng)計分析應建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎上，選擇適當?shù)呐R床評價指標來評價體外診斷試劑的臨床性能，并采用適當?shù)慕y(tǒng)計模型對數(shù)據(jù)進行分析。
1. 統(tǒng)計學分析方法
體外診斷試劑的統(tǒng)計分析一般包括評價指標的參數(shù)估計（含95%可信區(qū)間估計）和假設檢驗。參數(shù)估計是在保證評價指標95%可信區(qū)間的寬度滿足期望值的前提下，證明靈敏度、特異度、相關系數(shù)、回歸方程等評價指標的水平。假設檢驗則需對統(tǒng)計學指標提出無效假設及備擇假設，通過假設檢驗確認產(chǎn)品臨床性能。統(tǒng)計分析之前需考慮對統(tǒng)計檢驗中要用到的分布和方差假設進行驗證，根據(jù)產(chǎn)品的具體情況合理選擇統(tǒng)計檢驗方法。
對于有確定估計目標的研究，可采用參數(shù)估計（含95%可信區(qū)間估計）的方法證明臨床評價指標不低于目標值。目標值應為行業(yè)廣泛認可的評價標準，一般依據(jù)相關檢測試劑的風險判定和臨床需求等因素進行設定。應在臨床試驗方案中明確臨床性能評價的可接受標準。
以下舉例說明幾種常見的統(tǒng)計學分析方法：
1.1 定性檢測的統(tǒng)計學分析
定性檢測臨床試驗一般以2×2表的形式總結兩種分析方法的檢測結果，并據(jù)此計算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率等指標及其95%可信區(qū)間。
通過假設檢驗進行一致性評價時，可用采用Kappa檢驗。計算Kappa值及其95%可信區(qū)間，并對Kappa值與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計學意義進行假設檢驗。
1.2 半定量檢測的統(tǒng)計學分析
半定量檢測的體外診斷試劑通常是指：檢測結果報告為幾個等級值（例如：陰性、+、+2、+3）、或者報告為終點稀釋度的試劑等。臨床試驗可采用R×C表形式總結檢測結果，并據(jù)此計算各等級的符合率、陰/陽性符合率及其95%可信區(qū)間。
1.3 定量檢測的統(tǒng)計學分析
1.3.1 采用Bland-Altman法，通過計算一致性限度，評價兩種測量結果的一致性，一致性限度應在臨床認可的界值之內(nèi)。
1.3.2采用回歸分析方法對兩種檢測方法的一致性進行評價。應根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點等因素選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸估計等。其中最小二乘回歸估計對數(shù)據(jù)的分布、等方差性等有較為嚴格的要求，可選用的情形較少?；貧w分析應重點觀察回歸方程（斜率和截距）、相關系數(shù)（r）或決定系數(shù)（R2）等指標，計算斜率和截距的95%可信區(qū)間。亦可同時對相關評價指標進行假設檢驗。
1.4 ?ROC分析
對于試驗用體外診斷試劑檢測結果為定量或半定量數(shù)據(jù)，臨床參考標準判斷結果為定性結果的統(tǒng)計學分析，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積（Az）反映試驗用體外診斷試劑檢測的診斷價值，或同時比較兩種試劑的診斷價值。對于體外診斷試劑的臨床試驗，采用ROC分析方式進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計時仍應進一步以推薦的陽性判斷值進行靈敏度、特異度等指標（及其95%可信區(qū)間）的評價。
2. 不一致樣本或離群值分析
對于定性檢測試劑臨床試驗，試驗用體外診斷試劑與對比試劑檢測結果不一致的樣本，應選擇臨床參考標準或其他合理的方法進行確認。研究者應對不符合的情況進行綜合分析，說明是否影響對產(chǎn)品臨床性能的判定，但確認結果不應納入原有的統(tǒng)計。
對于定量檢測試劑臨床試驗，按照預設的統(tǒng)計學分析標準，可能出現(xiàn)離群值，應在統(tǒng)計分析時，進行包括和不包括離群值的兩種情況的比較分析，研究不同情況下的結果是否不一致及產(chǎn)生不一致的直接原因。
3. 如有必要，應對獲得的數(shù)據(jù)集進行分層統(tǒng)計。
4. 在體外診斷試劑臨床試驗的全過程中，生物統(tǒng)計學有著不可或缺的重要作用，同時也要充分考慮到臨床診療對于體外診斷試劑的需求，只有當研究結果既具有臨床意義，又具有統(tǒng)計學意義時，該產(chǎn)品的臨床安全有效性才能得到認可。
（七）樣本量要求
體外診斷試劑臨床試驗的樣本量與多種因素相關，如檢測的可重復性、干擾因素、亞組間的差異性、以及被測物特點等。臨床試驗方案中應對臨床試驗需要的最低樣本量進行估算，并說明依據(jù)。
1. 樣本量估算的基本考慮
1.1臨床試驗樣本量應滿足統(tǒng)計學要求，可采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行估算。
1.2 臨床試驗樣本量的確定需結合診斷試劑的具體情況，保證臨床性能得以充分驗證，如：需要對不同亞組人群分別進行評價的情況、產(chǎn)品檢測多種被測物（或多種亞型）的情況等。有必要在估算最低總樣本量的基礎上，進一步細化各種組別/類型樣本的例數(shù)要求。
1.3如臨床試驗包含不同的臨床性能評價目的，需分別進行統(tǒng)計學分析，則針對每種情況均應有足夠的樣本量。例如：臨床試驗目的包括：①評價試驗用體外診斷試劑與同類產(chǎn)品的等效性，②評價試驗用體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的敏感性和特異性，則臨床試驗樣本量需滿足上述兩項臨床性能評價的要求。
1.4對于定量檢測試劑，在檢測范圍內(nèi)的不同水平均應有一定量的樣本例數(shù)；對于定性檢測試劑，臨床試驗樣本應包含一定數(shù)量的醫(yī)學決定水平附近樣本或灰區(qū)樣本。
2. 常用的樣本量估算方法
采用統(tǒng)計學公式進行樣本量估算的相關要素一般包括臨床試驗的設計類型、評價指標的期望值、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預期的受試者脫落的比例等。
評價指標的期望值根據(jù)（基于目標人群樣本的）已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本預試驗（如有）的結果來估算，應在臨床試驗方案中明確這些參數(shù)的確定依據(jù)。
一般情況下，Ⅰ類錯誤概率α設定為雙側0.05或單側0.025，Ⅱ類錯誤概率β設定為不大于0.2，申辦者可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗設計的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。
以下舉例說明幾種常見的樣本量估算方法。
2.1對于臨床試驗的參數(shù)估計中只保證評價指標可信區(qū)間的寬度滿足期望值，而無目標值的情況，可采用如下公式：
公式中n為樣本量，Z1-α/2為標準正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評價指標預期值，Δ為P的允許誤差大小，一般取P的95%可信區(qū)間寬度的一半，常用的取值為0.05-0.1。
根據(jù)靈敏度或特異度的預期值可分別計算陽性組（病例組）或陰性組（對照組）的樣本量。
舉例：流感病毒H1N1核酸檢測試劑臨床試驗，采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標準或已上市同類產(chǎn)品進行比較研究，根據(jù)預實驗結果，預期陽性符合率可達到90%，允許誤差Δ取值0.05，則陽性組（n1）最低樣本量估計為：
臨床試驗中應前瞻性入組受試者，根據(jù)上述陽性樣本例數(shù)要求和臨床試驗開展期間H1N1流感發(fā)病率，確定入組例數(shù)；若由于發(fā)病率較低，單純前瞻性入組受試者難以達到上述陽性病例數(shù)要求，可適當納入回顧性樣本，回顧性樣本的納入應符合本文中“三（三）受試者選擇”的要求。
同時，如果試驗用體外診斷試劑適用于不同的樣本類型（例如鼻拭子和口咽拭子），則不同的樣本類型的樣本量應分別滿足上述要求。
2.2臨床試驗的參數(shù)估計中，評價指標有確定的估計目標，臨床試驗目的需通過參數(shù)估計（含相應可信區(qū)間估計）的方法證明評價指標不低于目標值時，可根據(jù)單組目標值法樣本量公式計算。
公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標準正態(tài)分布的分數(shù)位，P0為評價指標的目標值，PT為試驗用體外診斷試劑評價指標預期值。
根據(jù)靈敏度或特異度的目標值可分別計算陽性組（病例組）或陰性組（對照組）的樣本量。
舉例：血型檢測試劑臨床試驗中，采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進行比較研究，總符合率目標值為99.7%，根據(jù)預試驗結果，試驗用體外診斷試劑與對比試劑符合率預期可達到99.9%，則估計最低總樣本量為：
3. 臨床試驗樣本量估算的方法有很多，申辦者應結合產(chǎn)品的具體特點、統(tǒng)計學分析模型等因素選擇適當?shù)姆椒?。同時應充分考慮可能的受試者脫落、樣本剔除等情況，合理設定樣本量要求。臨床試驗樣本量的估算應以臨床性能得到充分評價為目標。
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四、臨床試驗質量管理
體外診斷試劑臨床試驗的開展應具有規(guī)范的質量管理，維護受試者權益，保證臨床試驗過程規(guī)范，結果真實、科學、可靠和可追溯。臨床試驗質量管理應涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的方案設計、實施、監(jiān)查、核查、檢查，以及數(shù)據(jù)的采集、記錄，分析總結和報告等。
（一）臨床試驗前管理
1. 臨床試驗前，申辦者（名詞解釋）應完成試驗用體外診斷試劑的設計開發(fā)、分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、質量檢驗以及風險分析等，且結果應能夠支持該項臨床試驗。
2. 試驗用體外診斷試劑的生產(chǎn)應當符合相關質量管理體系的要求。
3. 臨床試驗前，申辦者與臨床試驗機構和研究者應當就試驗設計、試驗質量控制、試驗中的職責分工、申辦者承擔的臨床試驗相關費用以及試驗中可能發(fā)生的傷害處理原則等達成書面協(xié)議。
4. 臨床試驗前，申辦者應當向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案。臨床試驗應當獲得倫理委員會批準。
5. 為保證臨床試驗的順利進行，臨床試驗前應按照臨床試驗方案制定標準操作規(guī)程，并進行臨床試驗培訓，保存培訓計劃與培訓記錄。
（二）受試者權益保障
醫(yī)療器械臨床試驗應當遵循《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準則。
倫理審查與知情同意是保障受試者權益的主要措施。參與臨床試驗的各方應當按照試驗中各自的職責承擔相應的倫理責任。
有關受試者權益保障的其他要求可參照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、衛(wèi)計委令第25號）（以下簡稱“醫(yī)療器械GCP”）中的相關條款。
（三）臨床試驗方案
1. 臨床試驗方案由申辦者組織制定并經(jīng)各臨床試驗機構以及研究者共同討論認定。臨床試驗中，各臨床試驗機構應執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗方案。
2. 臨床試驗方案經(jīng)倫理委員會批準不應隨意改動，如遇確需修改的情況，應再次提請倫理委員會批準或備案。方案中應明確說明方案修訂、試驗中止等異常情況的處理方式和要求。
3. 臨床試驗方案中應規(guī)定，臨床試驗操作需嚴格按照標準操作規(guī)程執(zhí)行。
4. 臨床試驗方案中應明確臨床試驗前培訓和試驗過程質量控制的要求。
5. 在方案的設計和實施過程中應建立試驗數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序。
（四）各方職責
倫理委員會、申辦者、臨床試驗機構和研究者應在臨床試驗中明確并承擔起各自的職責。有關臨床試驗各方應承擔的職責分配和要求可參照“醫(yī)療器械GCP”中的相關條款。
（五）記錄與報告
1. 在臨床試驗中，研究者應當確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄。臨床試驗的原始記錄至少應當包括：
1.1所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱、規(guī)格/型號、批號/系列號、數(shù)量、接收日期、使用情況及剩余試劑的處理等。
1.2受試者篩選入選記錄、受試者基本信息（如性別、年齡、入組時間等）、臨床診療信息、樣本檢驗記錄以及不良反應記錄等。
1.3臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環(huán)節(jié)的完整記錄。
1.4試驗操作者和復核者的簽名以及日期。
2. 臨床試驗原始記錄不得隨意更改；確需作更改時應當說明理由，簽名并注明日期。
3. 樣本管理及溯源：臨床試驗樣本應由開展試驗的臨床試驗機構提供，應具有唯一的可溯源編號，每一份樣本應可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應在方案和報告中說明），為滿足樣本復測、確認的需要，在符合樣本保存條件下，樣本應至少留存至產(chǎn)品上市。
4. 臨床試驗數(shù)據(jù)：
4.1臨床試驗數(shù)據(jù)應具有可追溯性，臨床試驗報告、病例報告表（如有）、臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表以及臨床試驗中的檢驗報告（如有）等文件中的數(shù)據(jù)均應一致且可以追溯至原始檢驗記錄。
4.2 對顯著偏離臨床試驗方案或者在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)應當加以核實，由研究者作必要的說明。
5. 申辦者應當準確、完整地記錄與臨床試驗相關的信息，內(nèi)容包括：
5.1 所使用試劑和儀器的運送、接收和處理記錄，包括名稱、規(guī)格、型號、批號或者序列號、數(shù)量、接收人的姓名、地址、運送日期，以及臨床試驗后試劑和儀器的回收與處置日期、原因和處理方法等；
5.2與臨床試驗機構簽訂的協(xié)議、監(jiān)查報告、核查報告、有關不良事件和試驗中所發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品缺陷的記錄與報告。
6.各臨床試驗機構完成臨床試驗后應形成臨床試驗小結，按要求簽章，并提交臨床試驗牽頭單位。
7. 牽頭單位匯總各家機構臨床試驗數(shù)據(jù)，并完成臨床試驗報告，各機構的臨床試驗小結（原件）作為報告附件。
（六）臨床試驗所需試劑和設備管理
1. 試驗用體外診斷試劑由申辦者免費提供，并確認試劑的運輸條件、儲存條件、儲存時間、有效期等是否符合要求。
2. 申辦者應當參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關醫(yī)療器械說明書和標簽管理的規(guī)定，對試驗用體外診斷試劑作適當?shù)臉俗R，并標注“試驗用”。
3. 臨床試驗中體外診斷試劑的使用由臨床試驗機構和研究者負責，研究者應當保證相關體外診斷試劑僅用于該臨床試驗的受試者，在試驗期間按照要求儲存和保管試驗用體外診斷試劑，在臨床試驗后按照國家有關規(guī)定和與申辦者的協(xié)議對試驗用體外診斷試劑進行處理。上述過程需由專人負責并記錄。研究者不得把試驗用體外診斷試劑轉交任何非臨床試驗參加者。
（七）文件管理
1. 臨床試驗機構應當保存臨床試驗資料至臨床試驗結束后10年。申辦者應當保存臨床試驗資料至無該醫(yī)療器械使用時。
2. 臨床試驗文件可以用于評價申辦者、臨床試驗機構和研究者對體外診斷試劑臨床試驗有關要求的執(zhí)行情況。食品藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗基本文件進行檢查。
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五、其他
1. 對于特定的體外診斷試劑，具體的臨床試驗方法、統(tǒng)計方法、樣本量估算等可能有特定的要求，申辦者應根據(jù)具體情況進行科學的選擇和設計。如有相關產(chǎn)品的技術審查指導原則，應參考其中的相關要求。
2. 部分臨床試驗采用試驗用體外診斷試劑與核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法進行比較研究，而這些方法并非臨床常規(guī)檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，且大部分臨床試驗機構不具備相關檢測條件。
對于此類情況，臨床試驗機構可將此部分測試委托給專門的測序機構、具備一定檢測資質的實驗室進行檢測，并對檢測結果進行認可。但由申辦者直接委托的檢測結果不得作為臨床試驗數(shù)據(jù)提交。
3. 對于全新的體外診斷試劑，建議申辦者在注冊申報前與醫(yī)療器械審評部門進行充分溝通，以利于在臨床試驗資料的科學性、完整性和合規(guī)性等方面達成共識。
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附件1：
臨床試驗方案的內(nèi)容要求
臨床試驗方案一般應包括以下內(nèi)容：
1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申辦者相關信息等）；
2. 臨床試驗的背景資料；
3. 臨床試驗目的；
4．臨床試驗設計（包括臨床試驗方法、臨床參考標準的確定或對比試劑的選擇、確認方法的選擇（如有）、臨床試驗機構選擇、受試者選擇標準、樣本量估算、樣本量分配、臨床評價指標、統(tǒng)計學分析方法等）；
5. 臨床試驗管理：包括臨床試驗流程、偏倚的控制、臨床試驗前培訓、臨床試驗質量控制、數(shù)據(jù)管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對不良事件和產(chǎn)品缺陷報告的規(guī)定等；
6. 對臨床試驗方案修訂的規(guī)定；
7. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本（如有）；
8. 其他需要說明的內(nèi)容。
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附件2：
臨床試驗小結的內(nèi)容要求
臨床試驗小結應至少包括如下內(nèi)容：
1. 臨床試驗概述
2. 臨床參考標準/對比試劑及確認方法描述
3．受試者入組、排除、剔除情況
4. 樣本量分配
5. 臨床評價指標
6. 試驗數(shù)據(jù)的初步統(tǒng)計結果
7. 臨床試驗操作流程及質量控制情況
8. 不良事件的發(fā)生以及處理情況
9. 方案偏離情況說明等。
臨床試驗小結應附如下資料：
1. 臨床試驗數(shù)據(jù)表：內(nèi)容至少包括唯一且可追溯的受試者編號、人口學信息、受試者臨床診斷信息、樣本類型、檢測結果等。其中受試者臨床診斷信息應符合受試者入組標準要求，必要時還應體現(xiàn)疾病分型、分期等結果。
2. 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息：如其他試驗方法描述及性能數(shù)據(jù)、體外診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況等。
3. 主要參考文獻
4. 主要研究人員簡歷，包括主要研究者、統(tǒng)計學負責人、主要參與人員等。
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附件3：
臨床試驗報告內(nèi)容及格式
一、首篇
1．封面標題
包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者、臨床試驗機構、統(tǒng)計學負責人及單位、申辦者、申辦者的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。
??? 2．目錄
列出整個臨床試驗報告的內(nèi)容目錄和對應頁碼。
3．研究摘要
對臨床試驗情況進行簡單的介紹。包括臨床試驗機構、入組病例情況、結果分析等。
4．臨床試驗人員
列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責，主要研究人員包括各單位的主要研究者及主要參加人員、統(tǒng)計學負責人。
5．縮略語
臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。
二、正文內(nèi)容和報告格式
1．基本內(nèi)容
1.1引言：介紹與臨床試驗產(chǎn)品有關的背景情況。包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法原理、技術要求等；（4）國內(nèi)外已批準上市產(chǎn)品的應用現(xiàn)狀等。說明申辦者和臨床試驗機構間的合作關系。
1.2 研究目的：說明本臨床試驗所要達到的目的。
1.3 試驗管理：對試驗管理結構的描述。
管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況、不良事件的發(fā)生以及處理情況及其處理措施、方案偏離情況說明等。
1.4 臨床試驗方法：應清晰、簡潔地描述臨床試驗的總體設計和方案，必要時采用圖表等直觀的方式。
具體內(nèi)容應包括：
1.4.1臨床參考標準或對比試劑、確認方法（如有）的確立。
1.4.2受試者入選、排除和樣本剔除標準及具體情況。
1.4.3樣本量及樣本量確定的依據(jù)；樣本量分配情況。
1.4.4樣本采集、保存、運輸方法等。
1.4.5臨床試驗偏倚控制的情況。
1.4.6臨床試驗用所有產(chǎn)品（例如配套校準品、質控品、核酸提取試劑、儀器設備等）的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。
1.4.7預試驗情況（如有）。
1.4.8臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法及結果。
1.4.9試驗過程中方案的修改。
一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及備案情況進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。
1.5討論和結論。
2. 有關臨床試驗中特別情況的說明
3．附件
各臨床試驗機構臨床試驗小結。
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免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則
（征求意見稿）
?一、編制目的
本指導原則所述同品種比對是指：對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人將試驗用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品在非臨床試驗背景下進行方法學比對研究，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實質等同。
本指導原則旨在為申請人對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑進行同品種比對提供技術指導，同時為藥品監(jiān)督管理部門對該部分資料的技術審評提供依據(jù)。
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二、法規(guī)依據(jù)
（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》。
（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》。
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三、適用范圍
本指導原則適用于免于進行臨床試驗的第二類和第三類體外診斷試劑的同品種比對研究。
對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應提交該試劑可免于進行臨床試驗的確定依據(jù)。
對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可依據(jù)本指導原則的要求進行同品種比對研究，也可依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗指導原則》的要求進行臨床試驗。
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四、基本原則
對免于進行臨床試驗的第二類和第三類體外診斷試劑，申請人可將試驗用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品進行比對，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實質等同。
進行同品種比對研究之前，申請人應已完成試驗用體外診斷試劑的其他所有性能評估，對試驗用體外診斷試劑的性能有充分的了解，以便為試驗用體外診斷試劑進行同品種比對提供依據(jù)。
如通過同品種比對無法證明試驗用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品實質等同，應通過臨床試驗的方式對試驗用體外診斷試劑進行評價。
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五、同品種比對具體要求
（一）對比試劑的選擇
免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，如采用本指導原則所述方式進行同品種對比，應通過比對分析確定與試驗用體外診斷試劑相適宜的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為對比試劑。
申請人應首先對試驗用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預期用途進行比對分析。預期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應癥等。適應癥是指體外診斷試劑診斷、預防、預測、治療監(jiān)測或預后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。如試驗用體外診斷試劑的預期用途在境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預期用途范疇內(nèi)，則認為二者具有相同的預期用途。如試驗用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監(jiān)測）、適用人群差異（如：分別用于成人和兒童）等，則認為二者具有不同的預期用途。
在試驗用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預期用途相同的前提下，申請人需繼續(xù)對二者的基本原理、主要組成成分、性能指標、陽性判斷值或參考區(qū)間以及檢驗方法等進行比對分析。如存在差異，申請人還需進一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響。如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響，則認為具有可比性。如二者的基本原理（方法學）差異較大（如：化學發(fā)光法和免疫比濁法）或性能指標差異較大等，則認為不具有可比性。
境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品在同時滿足如下條件時，可作為對比試劑：
1.境內(nèi)已批準上市；
2.與試驗用體外診斷試劑具有相同的預期用途；
3.與試驗用體外診斷試劑的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響；
4.臨床應用良好，基于現(xiàn)有技術水平認為產(chǎn)品質量較好；
5.對于定量試劑，對比試劑與試驗用體外診斷試劑的檢測結果還應具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉化。
（二）試驗地點
申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點自行完成試驗或委托其他有能力的實驗室完成試驗。
試驗過程由申請人進行管理，試驗數(shù)據(jù)的真實性、可靠性和完整性由申請人負責。境外申請人應通過其在中國的代理人在中國境內(nèi)開展試驗。
（三）試驗人員
試驗操作人員應為具有相應試驗能力的專業(yè)技術人員，并熟悉試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測流程。
（四）試驗樣本
應采用與預期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進行試驗，樣本背景信息應清晰，樣本來源應可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯一且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型和其他相關背景信息；對于試劑檢測結果有明確疾病指向的產(chǎn)品，其納入的樣本所來源的病例應有明確的臨床診斷信息。
所用人體樣本應按照試驗用體外診斷試劑和對比試劑說明書的要求進行采集。申請人應采用滿足樣本穩(wěn)定性聲稱的人體樣本進行試驗。試驗用體外診斷試劑和對比試劑應對采用相同方式儲存的樣本進行檢測，避免將儲存條件作為變量引入。如新鮮樣本確實難以獲得，申請人可根據(jù)具體情況，酌情采用凍存樣本，但不建議全部采用凍存樣本，也不建議采用人工制備樣本。
（五）試驗方法
試驗方法可參考境內(nèi)外有關方法學比對的技術指導文件，并重點關注以下內(nèi)容。
1.定量產(chǎn)品
1.1樣本要求
應至少納入100例樣本，樣本所來源的病例應能代表預期適用人群，所檢樣本濃度應覆蓋線性/測量范圍，并包括醫(yī)學決定水平的樣本和干擾樣本。
試驗前應預先設定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗結果無法達到預設標準，可適當擴大樣本量進行評價。
如果試驗用體外診斷試劑對不同人群表現(xiàn)出不同的性能，則每個人群應分別納入至少100例樣本。
1.2試驗時間和順序
試驗應至少持續(xù)3～5天，應采用試驗用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機進行檢測，整個試驗應有內(nèi)部質量控制。
1.3數(shù)據(jù)收集期間檢查
在數(shù)據(jù)收集過程中，應對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定某些異常結果由可解釋的原因引起，應記錄原因并將其排除出數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結果保留在數(shù)據(jù)集中。
1.4統(tǒng)計分析
申請人應綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定量產(chǎn)品的統(tǒng)計分析通常采用如下順序進行。
1.4.1數(shù)據(jù)作圖與審查
完成數(shù)據(jù)收集后，應先繪制散點圖和差異圖，對數(shù)據(jù)進行分析和審查，觀察數(shù)據(jù)是否覆蓋了線性/測量范圍以及是否存在離群值，并初步了解試驗用體外診斷試劑和對比試劑測量值之間的潛在變異特征，確定如何更好地表征這些差異。
散點圖和差異圖可顯示試驗用體外診斷試劑和對比試劑的比較結果。其中，散點圖應顯示所有數(shù)據(jù)，其x軸表示對比試劑的測量結果，y軸表示試驗用體外診斷試劑的測量結果，x軸和y軸應使用相同的數(shù)值范圍和間距。差異圖的x軸表示測量濃度（如：試驗用體外診斷試劑和對比試劑的測量平均值），y軸表示試驗用體外診斷試劑和對比試劑測量值的差值（如：二者的絕對差值或百分比差值）。申請人可根據(jù)具體情況選擇特定類型的差異圖，具體可參考國內(nèi)外相關指南文件。
1.4.2計算相關系數(shù)或決定系數(shù)。
1.4.3 回歸分析
應根據(jù)散點圖和差異圖判斷數(shù)據(jù)是否滿足相應的假設前提，并據(jù)此確定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸等。
回歸分析一般包括：（1）獲得線性回歸方程，b是斜率，a是截距，x代表對比試劑的檢測結果，y代表試驗用體外診斷試劑的檢測結果，并計算斜率及截距的95%可信區(qū)間；（2）計算醫(yī)學決定水平的預期偏倚及其95%可信區(qū)間。
1.4.4 評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚
應通過區(qū)間估計評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚。一般將醫(yī)學決定水平處的預期偏倚及其95%可信區(qū)間與申請人聲稱的可接受偏倚的限值進行比較?？山邮芷械南拗祷蛘哂缮暾埲俗稍兣R床機構后根據(jù)臨床需求設定，或者參考相關的國內(nèi)外標準等設定。如果預期偏倚的95%可信區(qū)間未超出申請人聲稱的可接受偏倚的限值，說明試驗用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結果沒有顯著的偏倚，二者等效。
除此之外，還可同時進行假設檢驗評價二者偏倚。一般對回歸方程中的截距a和斜率b進行假設檢驗，判斷試驗用體外診斷試劑和對比試劑在線性/測量范圍內(nèi)的平均偏倚。
1.4.5定量產(chǎn)品統(tǒng)計分析中應注意的問題
（1）如出現(xiàn)離群值，應進行兩次統(tǒng)計分析（包括/不包括離群值），如兩次統(tǒng)計分析的結果不一致，應進行合理分析。
（2）相關系數(shù)僅能表示試驗用體外診斷試劑與對比試劑線性相關關系的密切程度，而非一致性，因此，不能僅采用相關系數(shù)評價二者的一致性。
（3）應在散點圖上顯示兩條直線，一條為y=x的直線，另一條為擬合回歸直線。
2.定性產(chǎn)品
2.1樣本要求
應至少納入100例樣本，樣本所來源的病例應能代表預期適用人群。就對比試劑而言，樣本量應保證至少50個陽性樣本和至少50個陰性樣本。就試驗用體外診斷試劑而言，樣本量應保證至少50個陽性樣本。應包括陽性判斷值附近的樣本，陽性樣本包括30～40%的低陽性樣本，即C95濃度（在95%情況下產(chǎn)生陽性結果的分析物濃度）附近的樣本。陰性樣本包括30～40%的高陰性樣本，即C5濃度（在5%情況下產(chǎn)生陽性結果的分析物濃度）附近的樣本。此外，還應包括部分干擾樣本。
2.2試驗時間和順序
試驗應至少持續(xù)10～20天，應采用試驗用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機進行檢測，整個試驗應有內(nèi)部質量控制。
2.3數(shù)據(jù)收集期間檢查
在數(shù)據(jù)收集過程中，應對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定某些異常結果由可解釋的原因引起，應記錄原因并將其排除出數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結果保留在數(shù)據(jù)集中。
2.4統(tǒng)計分析
申請人應綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定性產(chǎn)品的統(tǒng)計分析通常采用如下順序進行。
2.4.1列出2×2表并計算一致性百分比
以2×2表的形式總結試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測結果，并據(jù)此計算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比。同時，計算陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比的雙側95%可信區(qū)間。
試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性百分比在數(shù)值上不同于對比試劑與試驗用體外診斷試劑的一致性百分比，應采用表1所示2x2表及下述公式計算一致性百分比。
表1 試驗用體外診斷試劑和對比試劑的2×2表
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陽性一致性百分比=100%× a/（a+c）
陰性一致性百分比=100% ×d/（d+b）
總一致性百分比=100% ×（a+d）/（a+b+c+d）
2.4.2評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性
應通過區(qū)間估計評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。一般計算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及其95%可信區(qū)間，判斷是否滿足臨床需求。
?除此之外，還可同時進行假設檢驗評價二者一致性，如進行Kappa檢驗等。
2.5不一致結果的處理
試驗用體外診斷試劑與對比試劑的不一致可能源于試驗用體外診斷試劑或對比試劑的誤差，不一致結果可通過“臨床參考標準”或其他合理方法進行確認并分析原因，確認結果不應納入統(tǒng)計分析。
3.半定量產(chǎn)品
本指導原則所述半定量產(chǎn)品一般指結果報告為多個等級（如：陰性、+、+2或+3）的試劑。該類產(chǎn)品的樣本要求、試驗時間和順序等，可參考定量或定性產(chǎn)品的相關要求，具體視產(chǎn)品特點而定。
半定量產(chǎn)品所采用的統(tǒng)計分析方法也應視情況而定，一般可采用如下方法評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。首先，采用R×C表表征試驗用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結果。在R×C表中，試驗用體外診斷試劑與對比試劑的等級數(shù)為多個等級，且二者的等級數(shù)相等，如“陰性，+，++”等。然后，計算二者在各等級的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及95%可信區(qū)間，還可同時進行假設檢驗，如Kappa檢驗等。
4.不同樣本類型
如果試驗用體外診斷試劑包括幾種樣本類型，對不具有可比性的樣本類型（如：血液和尿液樣本），應根據(jù)本指導原則，分別進行同品種比對研究。對具有可比性的樣本類型（如：血清和血漿），可參考本指導原則，選擇不低于40例的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。
5.統(tǒng)計分析中應注意的問題
5.1樣本刪除應有合理理由，不可隨意刪除。如確需刪除，應說明刪除數(shù)量及理由。
5.2應參考權威技術指南等，根據(jù)產(chǎn)品適用的統(tǒng)計分析模型，計算斜率、截距、醫(yī)學決定水平的預期偏倚、陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總體一致性百分比及其95%可信區(qū)間等。
（六）其他特殊情況
在確定已有對比試劑的情況下，如有參考方法，也可按照本指導原則相關要求，采用試驗用體外診斷試劑與參考方法進行比對研究。參考方法指經(jīng)認可的標準測定方法。
對于變更事項相關的同品種比對研究，一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進行比對研究。如變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品不具有可比性，可采用變更后產(chǎn)品與其他已上市同品種產(chǎn)品進行比對研究，具體要求可參考本指導原則。
?
六、同品種比對報告
同品種比對報告應至少包括如下內(nèi)容：試驗用體外診斷試劑與對比試劑的描述性比對分析以及同品種比對性能數(shù)據(jù)。同品種比對報告應由研究者簽字，并由申請人/代理人簽章。
（一）描述性比對分析
申請人應提交試驗用體外診斷試劑與對比試劑的詳細比對分析資料，應詳述二者的異同，并提交異同來源的支持資料。如二者存在差異，申請人還應提交差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響的評估資料。比對分析項目包括但不限于附件1所列項目，若存在不適用項目，應說明不適用的理由。
如采用參考方法作為對比方法，申請人還應詳細說明選擇參考方法作為對比方法的理由，并提交所選參考方法的詳細資料，包括操作方法、判定標準以及方法學研究資料等。
（二）同品種比對性能數(shù)據(jù)
同品種比對性能數(shù)據(jù)應對試驗設計、試驗實施和統(tǒng)計分析等情況進行清晰的描述，至少包括如下內(nèi)容。
1.基本信息。包括但不限于：申請人名稱、研究者名稱、試驗時間及地點、試驗用體外診斷試劑名稱、對比試劑/參考方法、配套使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號和批號等。
2.試驗設計。詳細說明樣本入組和排除標準、樣本量、統(tǒng)計分析方法的選擇等內(nèi)容。
3.試驗實施情況，具體包括：
3.1樣本選擇情況，包括例數(shù)和樣本分布等。
3.2試驗過程描述。
4.試驗管理，包括參加人員、質量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。
5.統(tǒng)計分析及評價結果總結。根據(jù)確定的統(tǒng)計方法對檢測結果進行統(tǒng)計分析，對產(chǎn)品的性能進行合理評價。應詳細說明申請人聲稱的可接受偏倚的限值或可接受一致性的限值的確定依據(jù)，并詳細說明統(tǒng)計分析中各計算公式及其來源、以及選擇的理由。如涉及統(tǒng)計軟件，應明確所采用的統(tǒng)計軟件。
6.數(shù)據(jù)匯總表
應以表格形式對入組樣本進行匯總描述，至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號、樣本類型、試驗用體外診斷試劑和對比試劑/參考方法的檢測結果、樣本背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。數(shù)據(jù)匯總表應有操作者簽字，并可溯源。申請人應保存所有原始試驗數(shù)據(jù)備查。
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七、其他資料
除以上同品種比對報告外，有關試驗用體外診斷試劑對人體樣本檢測性能評價的相關文獻，可作為補充資料提交。
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附件1：試驗用體外診斷試劑與對比試劑的比對分析項目
?注：比對項目包括但不限于上述項目，可根據(jù)實際情況增加。
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