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醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心結(jié)合聚氨酯泡沫敷料的技術(shù)特點(diǎn)及境內(nèi)外產(chǎn)品申報(bào)現(xiàn)狀，總結(jié)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的實(shí)際情況，前后兩次赴相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行調(diào)研和座談，并參考了相關(guān)的文獻(xiàn)資料，起草了《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（草案稿）》。
2016年6月-7月，我中心就這兩份指導(dǎo)原則草案稿征求相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙庖?jiàn)后，修訂完成《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（附件1）。
為了使這兩份指導(dǎo)原則更具有科學(xué)性及合理性，即日起在網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)。衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設(shè)性的意見(jiàn)和建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善，促進(jìn)醫(yī)療器械研發(fā)及技術(shù)審評(píng)質(zhì)量和效率的提高。
請(qǐng)將反饋意見(jiàn)填寫(xiě)到征求意見(jiàn)匯總表（見(jiàn)附件2）中以電子郵件的形式于2016年9月19日前反饋我中心。
田佳鑫010-68390679
陳寬010-68390686
許耘010-68390685
趙艷紅010-68390677
傳真：010-68390714
征求意見(jiàn)接收郵箱：tianjx@cmde.org.cn
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郵編：100044
附件：1．《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》
2.《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》征求意見(jiàn)匯總表
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2016年8月23日
聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)聚氨酯泡沫敷料的研究開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫(xiě)和技術(shù)審評(píng)。
本指導(dǎo)原則是對(duì)聚氨酯泡沫敷料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說(shuō)明和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
二、適用范圍
聚氨酯泡沫敷料是一種主要由聚氨酯泡沫制成、結(jié)構(gòu)具有多孔性、可帶有或不帶有背襯的傷口敷料。它對(duì)傷口滲出液有良好吸收容量，同時(shí)又可為傷口提供保護(hù)屏障和保持傷口濕性愈合環(huán)境。
本指導(dǎo)原則適用于符合醫(yī)療器械定義、結(jié)構(gòu)組成中以聚氨酯泡沫作為主材發(fā)揮作用、用于體表傷口的片狀聚氨酯泡沫敷料。
本指導(dǎo)原則不適用于其它形式的聚氨酯敷料（如聚氨酯膜敷料、聚氨酯水凝膠敷料等），以聚氨酯泡沫作為引流/治療端的負(fù)壓引流產(chǎn)品，亦不適用于非敷料用聚氨酯海綿等產(chǎn)品。對(duì)于含有活性成分或能釋放活性物質(zhì)/能量的物質(zhì)、人/動(dòng)物源性材料、組織工程材料、可降解材料等的聚氨酯泡沫敷料，還應(yīng)遵循其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則等的要求，必要時(shí)需申請(qǐng)產(chǎn)品的屬性界定，本指導(dǎo)原則不再贅述。
三、注冊(cè)申報(bào)資料要求
（一）綜述資料
1、概述
描述申報(bào)產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。
2、產(chǎn)品描述
產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)性狀及相應(yīng)圖示、作用機(jī)理、組成成分及組成比例、各組分在產(chǎn)品中的功能、規(guī)格型號(hào)及劃分依據(jù)、尺寸、滅菌方式、技術(shù)性能指標(biāo)、使用方法、適用部位、預(yù)期用途等，以及是否屬于本指導(dǎo)原則適用的范圍等。
3、規(guī)格型號(hào)
說(shuō)明產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號(hào)的區(qū)別。可采用對(duì)比表對(duì)不同規(guī)格型號(hào)的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。
4、包裝說(shuō)明
綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝信息。
5.適用范圍和禁忌癥
申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。
6、與已上市產(chǎn)品的比較
申請(qǐng)人應(yīng)綜述同品種/類似產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢(shì)。描述本次申報(bào)器械與已上市同品種/類似器械的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項(xiàng)目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國(guó)家等。已上市器械應(yīng)至少選擇2個(gè)，應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其它企業(yè)已上市同品種/類似產(chǎn)品。
（二） 研究資料
至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：
1、原材料控制
說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，明確產(chǎn)品的起始材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始材料至終產(chǎn)品所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、純度、聚氨酯紅外鑒別和（或）分子組成鑒別（NMR）、分子量及分子量分布、使用量或組成比例、單體/催化劑等殘留量或去除方法、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。
原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能檢測(cè)報(bào)告。
2、產(chǎn)品性能研究
應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)并說(shuō)明依據(jù)。
3、生物相容性
生物相容性評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：
l 生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)、項(xiàng)目和方法。
l 產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。
l 實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。
l 對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。
應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)或試驗(yàn)，在評(píng)價(jià)項(xiàng)目選擇時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品累積使用的接觸時(shí)間。
4、滅菌工藝研究
參考GB18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 確認(rèn)和常規(guī)控制要求 輻射滅菌》、GB 18279《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌 確認(rèn)和常規(guī)控制》和GB 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應(yīng)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過(guò)確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，并應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：
（1）產(chǎn)品與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌/滅菌方法等工藝過(guò)程對(duì)于聚氨酯泡沫敷料的影響。
（2）包裝與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性。
（3）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10－6。
（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
5、產(chǎn)品有效期和包裝研究
應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在成品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料?？紤]加速/實(shí)時(shí)老化對(duì)于終產(chǎn)品的影響，以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可重復(fù)性。還應(yīng)通過(guò)無(wú)菌檢測(cè)或包裝完整性檢測(cè)證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無(wú)菌狀態(tài)。
產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。
6、其它資料
結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究資料。
（三）生產(chǎn)制造信息
提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的添加劑、助劑等（如調(diào)色劑、發(fā)泡劑、脫模劑等）均應(yīng)說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)提供產(chǎn)品加工過(guò)程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。
若產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。
（四）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析
按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。申請(qǐng)人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。
產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。至少應(yīng)包括：
l 產(chǎn)品安全特征清單
l 產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）
l 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表：對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及提交的風(fēng)險(xiǎn)管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。
（五）產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的法規(guī)要求。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗(yàn)方法。對(duì)申請(qǐng)人宣稱的產(chǎn)品的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。若對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有所修改，應(yīng)說(shuō)明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗(yàn)證資料。對(duì)于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，應(yīng)說(shuō)明不適用的原因。
常見(jiàn)的技術(shù)指標(biāo)包括以下幾點(diǎn)（不限于此）：
l 液體吸收量
l 液體吸透量（具有阻水性的聚氨酯泡沫敷料）
l 水蒸氣透過(guò)率
l 阻水性（具有阻水性的聚氨酯泡沫敷料）
l 持粘性（有粘貼性的聚氨酯泡沫敷料）
l 剝離強(qiáng)度（有粘貼性的聚氨酯泡沫敷料）
l 敷料的液體控制能力（水平位和垂直位）
l 酸堿度
l 重金屬含量
l 環(huán)氧乙烷殘留量（環(huán)氧乙烷滅菌的聚氨酯泡沫敷料）
l 阻菌性
l 無(wú)菌
l 其它
如有不適用的項(xiàng)目，請(qǐng)予以說(shuō)明。
產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品的適用范圍，列明規(guī)格型號(hào)并闡明各規(guī)格型號(hào)之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，寫(xiě)明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組成部分的材料、組成比例及所符合的標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。申請(qǐng)人應(yīng)考慮添加劑、助劑等物質(zhì)的殘留（如調(diào)色劑、發(fā)泡劑、脫模劑等），非預(yù)期產(chǎn)物的潛在毒性等問(wèn)題，必要時(shí)在產(chǎn)品技術(shù)要求中加以控制。若產(chǎn)品標(biāo)示為無(wú)熱原，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定。
列明產(chǎn)品的原材料、滅菌方法、有效期、初包裝等信息。
（六）產(chǎn)品注冊(cè)檢測(cè)
注冊(cè)檢測(cè)資料應(yīng)包括注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告及相關(guān)的說(shuō)明文件。檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)表。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，選取檢測(cè)的典型性型號(hào)應(yīng)當(dāng)能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其它產(chǎn)品的安全性和有效性。
（七）產(chǎn)品動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
對(duì)于適用范圍、宣稱功效、作用機(jī)理、材料工藝等與已上市產(chǎn)品存在較大差異的，在開(kāi)展人體臨床評(píng)價(jià)前有必要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步確認(rèn)其安全有效性的產(chǎn)品，應(yīng)提交動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料。
建議申請(qǐng)人建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的動(dòng)物模型。
（八）產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)
1、聚氨酯泡沫敷料的臨床評(píng)價(jià)考慮
聚氨酯泡沫敷料的臨床評(píng)價(jià)應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開(kāi)發(fā)的基本規(guī)律，通過(guò)科學(xué)的過(guò)程來(lái)評(píng)估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)提供依據(jù)。在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)之前，應(yīng)明確聚氨酯泡沫敷料的臨床作用機(jī)理、對(duì)傷口的預(yù)期作用效果，可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床評(píng)價(jià)時(shí)予以充分考慮。
根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄的通告》（2014年第13號(hào)），主要由聚氨酯泡沫組成，預(yù)期用途僅限用于覆蓋創(chuàng)面，吸收創(chuàng)面滲液的聚氨酯泡沫敷料，可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但豁免情況不包括以下情況：（1）適應(yīng)證宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其它新型產(chǎn)品。
對(duì)于符合豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，申請(qǐng)人提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料，以及申報(bào)產(chǎn)品與《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明和相應(yīng)支持性資料。
對(duì)于不符合豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，應(yīng)在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分析、評(píng)價(jià)，并按照該指導(dǎo)原則要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng)價(jià)報(bào)告，或通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。
2、聚氨酯泡沫敷料臨床試驗(yàn)的基本要求
對(duì)于聚氨酯泡沫敷料，如需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。對(duì)于所宣稱的產(chǎn)品功效，申請(qǐng)人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。
（1）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/span>和類型
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的聚氨酯泡沫敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計(jì)類型，對(duì)該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時(shí)的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，為臨床試驗(yàn)確定重點(diǎn)，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上所標(biāo)示的適應(yīng)證提供臨床試驗(yàn)證據(jù)。建議申請(qǐng)人采用隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究設(shè)計(jì)。
不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時(shí)間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異，針對(duì)不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來(lái)支持申報(bào)的預(yù)期用途。
（2）研究人群
臨床試驗(yàn)研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗(yàn)開(kāi)始之前，申辦者首先應(yīng)根據(jù)聚氨酯泡沫敷料的特性和作用機(jī)理確定臨床應(yīng)用時(shí)的適應(yīng)證人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據(jù)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和可能的影響因素，制定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)該考慮可能對(duì)臨床效果評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)的禁忌人群，如對(duì)聚氨酯泡沫敷料所含成分過(guò)敏的患者及其他不適合使用的人群。
（3）對(duì)照組選擇
建議選擇已上市的、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對(duì)照產(chǎn)品，并說(shuō)明選擇的依據(jù)，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，臨床試驗(yàn)應(yīng)做到嚴(yán)格的隨機(jī)分組，并且在采集臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)時(shí)，要有防止主觀傾向性的措施，必要時(shí)請(qǐng)第三方作為試驗(yàn)終點(diǎn)的判定者。
（4）樣本量估計(jì)
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)給出估計(jì)樣本量大小的依據(jù)和方法。研究中所需樣本量與研究目的、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、個(gè)體間變異程度有關(guān)，還與假設(shè)檢驗(yàn)的具體內(nèi)容以及I、II類錯(cuò)誤、組間客觀差異的大小有關(guān)，不同類型研究設(shè)計(jì)對(duì)樣本量也有影響。對(duì)樣本量進(jìn)行估計(jì)時(shí)還應(yīng)該考慮到受試者退出試驗(yàn)以及其它可預(yù)見(jiàn)的偏離試驗(yàn)方案的情況。
（5）評(píng)價(jià)指標(biāo)
敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類：改善傷口愈合；改善傷口的護(hù)理。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。
評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對(duì)不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過(guò)程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。
A. 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）：
a 主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：創(chuàng)面閉合率
創(chuàng)面閉合率=（治療前創(chuàng)面面積－治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積×100%。
若選擇創(chuàng)面完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時(shí)間。“完全閉合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù)，創(chuàng)面閉合時(shí)間是指創(chuàng)面閉合率達(dá)100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時(shí)間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議在創(chuàng)傷完全閉合后至少3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行隨訪，繼續(xù)對(duì)評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行研究。
鑒于聚氨酯泡沫敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個(gè)周期，而通常用于創(chuàng)面滲出期或其它需使用情況，可也選擇創(chuàng)面未完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，記錄創(chuàng)面閉合率，觀察創(chuàng)面愈合速度，說(shuō)明各觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察終點(diǎn)選擇的依據(jù)，并評(píng)估使用聚氨酯泡沫敷料后對(duì)整個(gè)創(chuàng)面愈合周期的影響。
b 次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：如傷口感染發(fā)生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺(jué)、皮膚斑紋或色澤的正?；┑取?/span>
B. 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）：
a 全身/局部反應(yīng)及安全性
試驗(yàn)過(guò)程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/粘膜有無(wú)刺激性，對(duì)于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時(shí)有無(wú)明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無(wú)改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無(wú)全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化，也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其它外科手術(shù)干預(yù)等）與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)時(shí)，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)，應(yīng)考慮暫停臨床試驗(yàn)。
b 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：白細(xì)胞數(shù)目、細(xì)菌培養(yǎng)等。
c 統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及程度
對(duì)于醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)，應(yīng)該盡可能從每個(gè)臨床試驗(yàn)中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過(guò)受試者主動(dòng)報(bào)告或研究者非誘導(dǎo)式詢問(wèn)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視。
（6）臨床終點(diǎn)的評(píng)估和量化
對(duì)臨床試驗(yàn)來(lái)講，評(píng)估臨床終點(diǎn)的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點(diǎn)的時(shí)間，應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點(diǎn)、產(chǎn)品宣稱功效等來(lái)確定。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中需要定期對(duì)傷口進(jìn)行測(cè)量，傷口的評(píng)分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評(píng)分系統(tǒng)。對(duì)傷口特征進(jìn)行評(píng)估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過(guò)程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：
A．傷口的分類
參照國(guó)際公認(rèn)的傷口分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，確定傷口的大小、部位、持續(xù)時(shí)間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標(biāo)評(píng)價(jià)傷口。
B．傷口的大小
測(cè)量傷口大小與其它傷口評(píng)估的參數(shù)，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測(cè)量方法有最大長(zhǎng)度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。
C．傷口外觀影像記錄
建議對(duì)所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時(shí)的傷口外觀，并對(duì)病歷報(bào)告表（CRF表）中所記錄的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。
D．感染
臨床上可以通過(guò)膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細(xì)胞增多等癥狀和體征，以及病變部位取樣和細(xì)菌培養(yǎng)，來(lái)評(píng)估傷口是否發(fā)生了感染。若患者抵抗力很低，發(fā)熱、疼痛及白細(xì)胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現(xiàn)，此時(shí)可采用活組織檢查的方法進(jìn)行定性、定量培養(yǎng)，以確認(rèn)是否發(fā)生了傷口感染并指導(dǎo)抗感染治療。
（7）統(tǒng)計(jì)分析
在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)考慮選擇適合的統(tǒng)計(jì)分析方法，在統(tǒng)計(jì)分析前應(yīng)制訂詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，并注意以下幾點(diǎn)：
A．統(tǒng)計(jì)分析方法
應(yīng)在方案中明確寫(xiě)出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，建議按照失敗或者無(wú)效計(jì)算。
B．基線資料的統(tǒng)計(jì)分析
在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)入組時(shí)兩組基線資料的均衡性分析可以評(píng)判臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化方案執(zhí)行質(zhì)量。基線資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。
C．有效性指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)與總體參數(shù)估計(jì)
在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中對(duì)主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個(gè)明確的檢驗(yàn)假設(shè)，如進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)效性假設(shè)、與已上市對(duì)照產(chǎn)品的非劣效假設(shè)等進(jìn)行檢驗(yàn)外，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)主要療效指標(biāo)的總體療效范圍進(jìn)行估計(jì)（如95%可信區(qū)間估計(jì)），同時(shí)還應(yīng)對(duì)聚氨酯泡沫敷料的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以滿足臨床試驗(yàn)?zāi)康牡囊蟆?/span>
D．安全性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述
對(duì)試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與聚氨酯泡沫敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報(bào)告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計(jì)系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用聚氨酯泡沫敷料的因果關(guān)系。
（九）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令第6號(hào)）的要求，同時(shí)還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)（不限于此）：
1、進(jìn)口產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中內(nèi)容應(yīng)忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽及中文翻譯件。
2、產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。
3、使用說(shuō)明應(yīng)詳細(xì)闡明所申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品應(yīng)用于患者時(shí)具體的操作步驟，是否需要配合其它產(chǎn)品使用。
4、在說(shuō)明書(shū)中明確產(chǎn)品的禁忌證、針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng)、警示信息、可能的不良反應(yīng)及處理措施等，如對(duì)產(chǎn)品中所含成分過(guò)敏的患者不能使用等。
5、說(shuō)明書(shū)中列出的性能測(cè)試或試驗(yàn)研究結(jié)果，應(yīng)注明是來(lái)自體外試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)，還是人體試驗(yàn)。
6、產(chǎn)品的儲(chǔ)存、運(yùn)輸要求。
7、其它應(yīng)載明的內(nèi)容。
四、參考文獻(xiàn)
略
《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》編制說(shuō)明
為加強(qiáng)對(duì)聚氨酯泡沫敷料安全有效性的把握，指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)研究開(kāi)發(fā)聚氨酯泡沫敷料和撰寫(xiě)該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料，以及規(guī)范該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)要求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心組織開(kāi)展了《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的編寫(xiě)工作。
我中心自2012年起開(kāi)展了該類產(chǎn)品的前期調(diào)研，查閱了與該類產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)內(nèi)外監(jiān)管情況和技術(shù)要求，匯總了境內(nèi)外產(chǎn)品申報(bào)情況，于2014年正式立項(xiàng)開(kāi)展指導(dǎo)原則的編寫(xiě)工作。正式立項(xiàng)后，我中心前后兩次赴生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行實(shí)地調(diào)研，了解該類產(chǎn)品的生產(chǎn)情況，多次有相關(guān)企業(yè)的技術(shù)人員、注冊(cè)人員和臨床試驗(yàn)組織者進(jìn)行座談，了解該類產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢測(cè)、臨床試驗(yàn)等重要環(huán)節(jié)的關(guān)鍵點(diǎn)和難點(diǎn)，并參考相關(guān)文獻(xiàn)資料和專家函審意見(jiàn)，起草了《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（草案稿）》。
2016年6月-7月，我中心就該指導(dǎo)原則草案稿征求相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙庖?jiàn)后，修訂完成《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)。
本指導(dǎo)原則參考了聚氨酯泡沫敷料相關(guān)的國(guó)內(nèi)外技術(shù)要求、標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則等，適用于符合醫(yī)療器械定義、結(jié)構(gòu)組成中以聚氨酯泡沫作為主材發(fā)揮作用、用于體表傷口的片狀聚氨酯泡沫敷料。
本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申報(bào)者提交的材料應(yīng)包括但不限于本指導(dǎo)原則提出的基本要求，隨著對(duì)聚氨酯泡沫敷料認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)要求的不斷完善，這些要求也會(huì)進(jìn)一步調(diào)整。
《聚氨酯泡沫敷料注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)匯總表
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