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載脂蛋白A-I測定試劑（盒）技術(shù)審評規(guī)范

（征求意見稿）

本審評規(guī)范旨在指導注冊申請人對載脂蛋白A-I測定試劑（盒）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本審評規(guī)范是對載脂蛋白A-I測定試劑（盒）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本規(guī)范是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本規(guī)范。

本審評規(guī)范是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本審評規(guī)范相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

載脂蛋白A-I測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清和/或血漿中的載脂蛋白A-I的含量。

從方法學考慮，本文主要指采用分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計的臨床化學體外診斷試劑。本規(guī)范不適用于干式載脂蛋白A-I測定試劑（盒）。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號，以下簡稱《辦法》）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號）載脂蛋白A-I測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局〔2014〕第44號公告）相關(guān)要求，下面著重介紹與載脂蛋白A-I測定試劑（盒）預期用途有關(guān)的臨床背景情況。

在高密度脂蛋白（HDL）組成中蛋白質(zhì)占50%。蛋白質(zhì)中，載脂蛋白A-I約占65%-70%，其他脂蛋白中脂蛋白A-I極少。同時測定脂蛋白A-I與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）對病理生理狀態(tài)的分析更有幫助。

冠心病患者載脂蛋白A-I偏低，腦血管病患者載脂蛋白A-I也明顯低下。家族性高TG 血癥患者HDL-C 往往偏低，但載脂蛋白A-I不一定低，不增加冠心病危險。但家族性混合型高脂血癥患者，載脂蛋白A-I與HDL-C 都會輕度下降，冠心病危險性高。載脂蛋白A-I缺乏癥，家族性低α脂蛋白血癥、魚眼病等血清中，載脂蛋白A-I與HDL-C極低。

注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻或臨床研究依據(jù)。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料（例如抗體、膠乳顆粒及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品、校準品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準品、樣本、抗體、膠乳顆粒等）的研究資料；

4.確定反應(yīng)最適條件研究；

5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。

（四）分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：

1.申請人名稱；

2.性能評估方法、要求；

3.性能評估所使用試劑（包括校準品、質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期；

4.應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號（SN）；

5.性能評估的時間、地點、檢驗人員；

6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定；

7.性能評估審批人簽字、審批時間。

對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究：

1.準確度

對測量準確度的評價依次包括：與國家標準品（和/或國際標準品）的偏差分析、方法學比對等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

（1） 與國家（國際）標準品的比對研究

該研究項目已有相應(yīng)國家（國際）標準品，優(yōu)先使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標準品檢測結(jié)果的偏差情況。

（2） 方法學比對

在國家（國際）標準品無法獲得的前提下，可采用普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學分析。

2.空白吸光度

用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定參數(shù)下，記錄測試反應(yīng)完成(T)后的吸光度（A），測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值，試劑空白吸光度應(yīng)符合申請人要求。

注：空白樣本可以是純水樣本、生理鹽水、零校準液等。

3.分析靈敏度

用試劑（盒）測試載脂蛋白A-I已知濃度在(1.00±0.50) g/L的樣本，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值。換算1.00 g/L的吸光度差值，其吸光度差值（ΔA）應(yīng)不小于0.10。

4.重復性

重復性的評估可參考行業(yè)標準，選擇測試濃度為(1.00±0.50) g/L的樣本，測試濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)。建議采用與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進行試驗。

5.批間差

用(1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相對極差（R）應(yīng)不大于10%。

6.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立定量產(chǎn)品的線性范圍時，需在預期測定范圍內(nèi)選擇至少7-11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于7個水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇5～7個濃度水平。

7.干擾試驗

對樣本中常見的干擾物質(zhì)進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標準，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

8.校準品、質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品在所有適用機型上賦值及其靶值范圍確定的記錄。

9.其他需注意問題

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行的上述項目評估的試驗資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進行相關(guān)性研究以確認二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對于血漿樣本，申請人應(yīng)對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻，應(yīng)明確說明出處，并進行驗證。參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶（復溶）穩(wěn)定性等，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

應(yīng)對樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限進行研究，并在說明書中樣本要求處明示。（注：若有相關(guān)文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。）

（七）臨床評價資料

體外診斷試劑臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預期用途進行確認的過程。

無需進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應(yīng)當通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對體外診斷試劑的臨床性能進行評價。申請人應(yīng)當保證評價所用的臨床樣本具有可追溯性。

免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。

臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行的比較研究試驗）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。所申報產(chǎn)品不符合免于臨床試驗情形的，應(yīng)參照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》、《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則》及下述要求進行臨床試驗。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構(gòu)，臨床研究單位實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

3.倫理要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則,必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設(shè)計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標準對額外的樣本類型進行驗證。

5.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標準時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計學分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、一致性分析、絕對偏倚及相對偏倚分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準。

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。

（2）具體的臨床試驗情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

（3）統(tǒng)計學分析

①數(shù)據(jù)預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間。（對于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應(yīng)涵蓋“1”, 截距應(yīng)涵蓋“0”）。

給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布情況。計算醫(yī)學決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學決定水平處允許相對偏倚/偏差限值應(yīng)不大于10%。

（4）討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風險分析資料

對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應(yīng)的風險控制基礎(chǔ)上，形成風險管理報告。應(yīng)當符合YY/T 0316-2008 《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（國食藥監(jiān)械〔2014〕9號）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標準發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。

1. 產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

1.1應(yīng)明確產(chǎn)品符合申請人規(guī)定的包裝規(guī)格；

1.2應(yīng)明確試劑各組成成分。

2.性能指標：

2.1外觀

a)試劑盒各組分應(yīng)齊全、完整，液體無滲漏；

b)包裝標簽文字符號應(yīng)清晰。

2.2裝量

液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標示量。

2.3試劑空白吸光度

應(yīng)符合企業(yè)給定范圍。

2.4分析靈敏度

測試濃度為1.00 g/L的樣本，吸光度差值（ΔA）應(yīng)不小于0.10。

注：測試波長為340nm，其他測試波長或通過樣本預稀釋測試的可做相應(yīng)調(diào)整。

2.5線性范圍

試劑（盒）至少在[0.40，2.20] g/L的線性范圍內(nèi)分析性能應(yīng)符合如下要求：

a)線性相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不小于0.990；

b)[0.40，2.20] g/L區(qū)間內(nèi)，線性偏差應(yīng)不超過±10％。

2.6重復性 

2.6.1批內(nèi)重復性：重復測試(1.00±0.50) g/L的人血清或質(zhì)控樣品，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV%）應(yīng)不大于3%。

2.6.2批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

批內(nèi)瓶間差應(yīng)不大于10%。

2.7批間差

測試 (1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品，試劑（盒）批間相對極差（R）應(yīng)不大于10%。

2.8準確度

2.8.1相對偏差

測試參考物質(zhì)或有證參考物質(zhì)，相對偏差應(yīng)不超過±15%。

2.8.2比對試驗

用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個濃度點的相對偏差。相關(guān)系數(shù) r≥0.975；斜率應(yīng)在[0.9，1.1]內(nèi)。樣本濃度≤0.50 g/L時，偏差應(yīng)不大于0.10g/L；樣本濃度>0.50g/L時，相對偏差應(yīng)不大于15%；95%檢測樣本應(yīng)符合上述要求。

注：按以上優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑（盒）的準確度。 

2.9穩(wěn)定性

2.9.1效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、準確度和重復性的要求。

2.9.2復溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準確度和重復性。

2.10校準品和質(zhì)控品（如適用）

2.10.1溯源及賦值說明：載脂蛋白A-I已有國家（國際）標準品，試劑盒配套校準品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》的要求溯源至國家（國際）標準品，并提供校準品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。

2.10.2性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復溶穩(wěn)定性。

3.檢驗方法

3.1 外觀

目測檢查，應(yīng)符合2.1的要求。

3.2裝量

用通用量具測量，應(yīng)符合2.2的要求。

3.3 試劑空白吸光度

用試劑（盒）測試空白樣本，記錄試劑（盒）參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點主波長下的吸光度值（A），應(yīng)符合2.3 的要求。

注：空白樣本可以是純水樣本、生理鹽水、零校準液等。

3.4分析靈敏度

用試劑（盒）測試載脂蛋白A-I已知濃度在(1.00±0.50) g/L的樣品，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值。換算為1.00 g/L載脂蛋白A-I的吸光度差值，應(yīng)符合2.4的要求。

3.5線性范圍

用達到線性區(qū)間上限的高濃度樣本和接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。用試劑（盒）分別測試以上樣本，每個稀釋濃度測試3次，分別求出每個稀釋濃度檢測結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

 ……………………………………（1）

稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。

3.6重復性

3.6.1批內(nèi)重復性

在重復性條件下，用試劑盒測試濃度在(1.00±0.50) g/L范圍內(nèi)的人血清或質(zhì)控樣品，重復測試10次，計算測量值的平均值（  ）和標準差（s）。按式（2）計算變異系數(shù)（CV）應(yīng)符合2.6.1的要求。

  ……………………………………(2)

式中：

CV—變異系數(shù)；

S—標準差；

—測量值的平均值。

3.6.2批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

用(1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品測試同一批號的10個待檢試劑（盒），并計算10個測量值的平均值（1）和標準差（s1）。

用(1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品對該批號的1個待檢試劑（盒）重復測試10次，計算結(jié)果的均值（2）和標準差（s2）。按公式（3）、（4）計算瓶間差的變異系數(shù)（CV），應(yīng)符合2.6.2的要求。

                    ……………………………………（3）

       ……………………………………（4）

當s1＜s2時，令CV=0

3.7批間差

用 (1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值 (i=1,2,3)，按公式（5）、（6）計算相對極差（R）。

                 ………………………………………（5）

                 ………………………………………（6）

式中：

 － 中的最大值；

 － 中的最小值。

3.8準確度

3.8.1相對偏差

試劑（盒）測試可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)或其它公認的參考物質(zhì)3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（7）分別計算相對偏差B，如果3次結(jié)果都符合2.8.1要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（7）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合2.8.1的要求，則準確度符合2.8.1的要求。

B%＝(Xi－T)／T×100%………… …………………… …（7）

式中：

Xi—測試值；

T—標準物質(zhì)標示值。

3.8.2比對試驗

用不少于40個覆蓋檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)申請人指定具有溯源性的分析系統(tǒng)進行比對試驗。每份樣本按待測試劑（盒）及選定分析系統(tǒng)的要求分別進行檢測，每個樣本測定1遍，用線性回歸方法對兩組結(jié)果分別進行線性擬合，得到線性回歸方程的相關(guān)系數(shù)（r）和斜率，計算各個樣本的待測試劑（盒）測定值與對照系統(tǒng)測定值的絕對偏差或相對偏差，應(yīng)符合2.8.2的要求。

3.9穩(wěn)定性

3.9.1效期穩(wěn)定性

取到效期后的樣品按照3.3、3.4、3.5、3.6、3.8方法進行檢測，應(yīng)符合2.9.1的要求。

3.9.2復溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）

取到期后的樣品按照3.5、3.6、3.8方法進行檢測，應(yīng)符合2.9.2的要求。

4.附錄

如注冊單元中包含校準品或質(zhì)控品，應(yīng)在附錄中明確校準品、質(zhì)控品的賦值程序。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥品監(jiān)督管理總局認可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行樣品的注冊檢測。檢驗機構(gòu)應(yīng)出具的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預評價意見。對于已經(jīng)有國家標準品的檢測項目，在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家標準品進行。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預期用途、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，下面對載脂蛋白A-I測定試劑（盒）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明；對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：載脂蛋白A-I測定試劑（盒）（免疫比濁法）。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致；

（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××測試/盒、××mL。除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。

3.【預期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑盒用于體外定量測定人血清和/或血漿中載脂蛋白A-I的含量。

（2）與預期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4.【檢驗原理】

本規(guī)范適用于對人血清和/或血漿中的載脂蛋白A-I進行定量檢測的試劑（盒），以下簡要介紹典型反應(yīng)原理：

免疫比濁法（免疫透射比濁法）：血清載脂蛋白A-I與試劑中的特異性抗人載脂蛋白A-I抗體相結(jié)合，形成不溶性免疫復合物，使反應(yīng)液產(chǎn)生濁度。在特定波長（如340nm處）測定吸光度,濁度高低，反映血清標本中載脂蛋白A-I的含量。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學來源、活性及其他特性；明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學來源，校準品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，包括：標準物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)有的靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】

（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

7.【適用儀器】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容： 

（1）樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。

（3）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。

（4）應(yīng)明確當測定值超出線性上限時的稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。

9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

（1）試驗具體操作步驟。

（2）試劑配制方法、注意事項。

（3）試驗條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。

（4）校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準周期。

（5）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，如：（1.20-1.60）g/L，并簡要說明參考值確定的方法；

（2）簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

12.【檢驗方法局限性】

（1）說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

（2）說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等），交叉反應(yīng)等。

13.【產(chǎn)品性能指標】

產(chǎn)品性能指標應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、重復性、批間差、準確度等。

14.【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異。

（3）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

15.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

（1）注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號。

18.【醫(yī)療器械注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書批準日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

（十二）標簽樣稿

1.外包裝標簽

（1）注冊人名稱、住所、聯(lián)系方式；  

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號

（3）試劑（盒）名稱；

（4）批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源；

（5）規(guī)格型號。應(yīng)包含體積或復溶后的體積；

（6）體外診斷用途；

（7）儲存和處置條件。應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑（盒）的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件；應(yīng)規(guī)定影響穩(wěn)定性的其他條件（如適用）；應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品處置時所采取的所有其他特殊措施（如適用）；

（8）失效期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，適當時以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月最后一天；外包裝標簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期；

（9）警告和預防措施。如體外診斷試劑（盒）被認為有危險性（例如：化學，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標有適當?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標簽上進行說明。

（10）生產(chǎn)日期。

（11）醫(yī)療器械注冊證/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

醫(yī)療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當標注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

2.初始包裝標簽

如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標簽的要求也適用。

（1）生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標或標志；

（2）產(chǎn)品名稱；

（3）批號；

（4）規(guī)格型號；

（5）體外診斷用途；

（6）儲存和處置條件（參見外包裝標簽要求）；

（7）失效期（參見外包裝標簽要求）；

（8）警告和預防措施（參見外包裝標簽要求）。應(yīng)明示試劑預期為一次性使用。

（十三）出廠檢驗原則

每批試劑（盒）出廠檢驗至少進行以下幾項內(nèi)容：外觀、裝量、試劑空白吸光度、準確度、重復性、賦值有效性（如適用）。

注：出廠檢驗生產(chǎn)企業(yè)可以使用具有溯源性的企業(yè)（工作）校準品或正確度質(zhì)控物質(zhì)進行準確度實驗，其相對偏差應(yīng)在±15％范圍內(nèi)。

三、審查關(guān)注點

（一）技術(shù)要求中性能指標的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標準的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本規(guī)范中各指標驗證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

⒈準確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

2.分析靈敏度（Lower detection limit）：以足夠置信度可檢測的最小濃度差異，按照IUPAC（國際理論（化學）與應(yīng)用化學聯(lián)合會）定義分析靈敏度代表校準曲線的斜率。

3.線性范圍（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

4.精密度（precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標準差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

5.正確度質(zhì)控物質(zhì)（trueness control material）：用于評價測量系統(tǒng)測量偏倚的參考物質(zhì)。

6.參考物質(zhì)（reference material）：一種或多種指定特性足夠均勻和穩(wěn)定，已被證明適合在測量過程中或名義特性檢驗中預期應(yīng)用的物質(zhì)。

注：只有具有指定量值的參考物質(zhì)可用于校準或測量正確度。

五、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）

（二）《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第16號）

（三）《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第17號）

（四）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局〔2014〕第44號公告）

（五）馮仁豐，《臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），上?？茖W技術(shù)文獻出版社

（六）全國臨床檢驗操作規(guī)程（第3版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司

（七）GB/T21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》