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載脂蛋白B測定試劑（盒）技術(shù)審評(píng)規(guī)范

（征求意見稿）

本審評(píng)規(guī)范旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)載脂蛋白B測定試劑（盒）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本審評(píng)規(guī)范是對(duì)載脂蛋白B測定試劑（盒）的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本規(guī)范是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本規(guī)范。

本審評(píng)規(guī)范是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本審評(píng)規(guī)范相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

載脂蛋白B測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清和/或血漿中的載脂蛋白B的含量。

從方法學(xué)考慮，本文主要指采用分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本規(guī)范不適用于干式載脂蛋白A-I測定試劑（盒）。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)，以下簡稱《辦法》）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)）載脂蛋白B測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》（國食藥監(jiān)械〔2014〕44號(hào)）的相關(guān)要求。下面著重介紹與載脂蛋白B測定試劑（盒）預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

正常情況下，大約有90% 的載脂蛋白B 分布在低密度脂蛋白（LDL） 中，故血清載脂蛋白B主要代表LDL 水平，它與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 成顯著正相關(guān)。但當(dāng)高TG 血癥時(shí)(VLDL 極高) ， 載脂蛋白B 也會(huì)相應(yīng)地增高。

在流行病學(xué)與臨床研究中己確認(rèn)，高載脂蛋白B是冠心病的危險(xiǎn)因素，但還很少有前瞻性研究表明載脂蛋白B 對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)價(jià)值。多數(shù)臨床研究指出，載脂蛋白B 是各項(xiàng)血脂指標(biāo)中較好的動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物。在冠心病高載脂蛋白B 血癥的藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)中表明，降低載脂蛋白B 可以減少冠心病發(fā)病及促進(jìn)粥樣斑塊的消退。

注：若注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料（例如抗體、膠乳顆粒及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本、抗體、膠乳顆粒等）的研究資料；

4.確定反應(yīng)最適條件研究；

5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。申請(qǐng)人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評(píng)估資料：

1.申請(qǐng)人名稱；

2.性能評(píng)估方法、要求；

3.性能評(píng)估所使用試劑（包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）的名稱、批號(hào)、有效期；

4.應(yīng)提供使用的儀器型號(hào)、序列號(hào)（SN）；

5.性能評(píng)估的時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員；

6.性能評(píng)估的具體數(shù)據(jù)及分析判定；

7.性能評(píng)估審批人簽字、審批時(shí)間。

對(duì)于本試劑盒，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

1.準(zhǔn)確度

對(duì)測量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

（1） 與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究

該研究項(xiàng)目已有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，優(yōu)先使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，重點(diǎn)觀察對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

（2） 方法學(xué)比對(duì)

在國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品無法獲得的前提下，可采用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測一批臨床樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.空白吸光度

用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定參數(shù)下，記錄測試反應(yīng)完成(T)后的吸光度（A），測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值，試劑空白吸光度應(yīng)符合企業(yè)要求。

注：空白樣本可以是純水樣本、生理鹽水、零校準(zhǔn)液等。

3.分析靈敏度

用試劑（盒）測試載脂蛋白B已知濃度在(1.00±0.50) g/L的樣本，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值。換算1.00 g/L的吸光度差值，其吸光度差值（ΔA）應(yīng)不小于0.15。

4.重復(fù)性

重復(fù)性的評(píng)估可參考行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，選擇測試濃度為(1.00±0.50) g/L的樣本，測試濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)。建議采用與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進(jìn)行試驗(yàn)。

5.批間差

用(1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測試3次，分別計(jì)算每批3次測定的均值，計(jì)算相對(duì)極差（R）應(yīng)不大于10%。

6.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立定量產(chǎn)品的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇至少7-11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)（最終不得少于7個(gè)水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5～7個(gè)濃度水平。

7.干擾試驗(yàn)

對(duì)樣本中常見的干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對(duì)模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

8.校準(zhǔn)品、質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上賦值及其靶值范圍確定的記錄。

9.其他需注意問題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對(duì)于血漿樣本，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會(huì)干擾檢測結(jié)果。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

若引用針對(duì)中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

應(yīng)對(duì)樣本在不同儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性期限進(jìn)行研究，并在說明書中樣本要求處明示。（注：若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說明，亦可作為依據(jù)。）

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人或者備案人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn)的過程。

無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)通過對(duì)涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評(píng)估、綜合文獻(xiàn)資料等非臨床試驗(yàn)的方式對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)保證評(píng)價(jià)所用的臨床樣本具有可追溯性。

免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。

臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。所申報(bào)產(chǎn)品不符合免于臨床試驗(yàn)情形的，應(yīng)參照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》及下述要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報(bào)產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

⒉臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，臨床研究單位實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則,必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見及受試者的知情同意書。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。

5.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對(duì)病理值樣本的驗(yàn)證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時(shí)適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗(yàn)例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、一致性分析、絕對(duì)偏倚及相對(duì)偏倚分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具體的臨床試驗(yàn)情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息；

②對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。

④具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間。（對(duì)于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應(yīng)涵蓋“1”, 截距應(yīng)涵蓋“0”）。

給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對(duì)偏倚/偏差）及比值（相對(duì)偏倚/偏差）散點(diǎn)圖，觀察并分析各點(diǎn)的偏倚分布情況。計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平處相對(duì)偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平處允許相對(duì)偏倚/偏差限值應(yīng)不大于10%。

（4）討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合YY/T 0316-2008 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國食藥監(jiān)械〔2014〕9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。

1. 產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明

1.1應(yīng)明確產(chǎn)品符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的包裝規(guī)格；

1.2應(yīng)明確試劑各組成成分。

⒉性能指標(biāo)：

2.1外觀

a)試劑盒各組分應(yīng)齊全、完整，液體無滲漏；

b)包裝標(biāo)簽文字符號(hào)應(yīng)清晰。

2.2裝量

液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示量。

2.3試劑空白吸光度

應(yīng)符合企業(yè)給定范圍。

2.4分析靈敏度

測試濃度為1.00 g/L的樣本，吸光度差值（ΔA）應(yīng)不小于0.15。

注：測試波長為340nm，其他測試波長或通過樣本預(yù)稀釋測試的可做相應(yīng)調(diào)整。

2.5線性范圍

試劑（盒）至少在[0.40，2.00] g/L的線性范圍內(nèi)分析性能應(yīng)符合如下要求：

a)線性相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不小于0.990；

b)[0.40，2.00] g/L區(qū)間內(nèi)，線性偏差應(yīng)不超過±10％。

2.6重復(fù)性 

2.6.1批內(nèi)重復(fù)性：重復(fù)測試(1.00±0.50) g/L的人血清或質(zhì)控樣品，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV%）應(yīng)不大于3%。

2.6.2批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

每個(gè)濃度下試劑（盒）批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于10%。

2.7批間差

測試 (1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品，試劑（盒）批間相對(duì)極差（R）應(yīng)不大于10%。

2.8準(zhǔn)確度

2.8.1相對(duì)偏差

測試參考物質(zhì)或有證參考物質(zhì)，相對(duì)偏差應(yīng)不超過±10%。

2.8.2比對(duì)試驗(yàn)

用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個(gè)濃度點(diǎn)的相對(duì)偏差。相關(guān)系數(shù) r≥0.975；斜率應(yīng)在[0.9，1.1]內(nèi)。樣本濃度≤0.50 g/L時(shí)，偏差應(yīng)不大于0.10g/L；樣本濃度>0.50g/L時(shí)，相對(duì)偏差應(yīng)不大于15%；95%檢測樣本應(yīng)符合上述要求。

注：按以上優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑（盒）的準(zhǔn)確度。 

2.9穩(wěn)定性

2.9.1效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。

2.9.2復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時(shí)間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

2.10校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

2.10.1溯源及賦值說明：載脂蛋白B已有國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家（如有）或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明；

2.10.2性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

3.檢驗(yàn)方法

3.1 外觀

目測檢查，應(yīng)符合2.1的要求。

3.2裝量

用通用量具測量，應(yīng)符合2.2的要求。

3.3 試劑空白吸光度

用試劑（盒）測試空白樣本，記錄試劑（盒）參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長下的吸光度值（A），應(yīng)符合2.3 的要求。

注：空白樣本可以是純水樣本、生理鹽水、零校準(zhǔn)液等。

3.4分析靈敏度

用試劑（盒）測試載脂蛋白B已知濃度在(1.00±0.50) g/L的樣品，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值。換算為1.00 g/L載脂蛋白B的吸光度差值，應(yīng)符合2.4的要求。

3.5線性范圍

用達(dá)到線性區(qū)間上限的高濃度樣本和接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。用試劑（盒）分別測試以上樣本，每個(gè)稀釋濃度測試3次，分別求出每個(gè)稀釋濃度檢測結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

 ……………………………………（1）

稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。

3.6重復(fù)性

3.6.1批內(nèi)重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，用試劑盒測試濃度在(1.00±0.50) g/L范圍內(nèi)的人血清或控制物質(zhì)，重復(fù)測試10次，計(jì)算測量值的平均值（  ）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）。按式（2）計(jì)算變異系數(shù)（CV）應(yīng)符合2.6.1的要求。

  ……………………………………(2)

式中：

CV—變異系數(shù)；

S—標(biāo)準(zhǔn)差；

—測量值的平均值。

3.6.2批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）

用(1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品測試同一批號(hào)的10個(gè)待檢試劑（盒），并計(jì)算10個(gè)測量值的平均值（1）和標(biāo)準(zhǔn)差（s1）。

用(1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品對(duì)該批號(hào)的1個(gè)待檢試劑（盒）重復(fù)測試10次，計(jì)算結(jié)果的均值（2）和標(biāo)準(zhǔn)差（s2）。按公式（3）、（4）計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)（CV），應(yīng)符合2.6.2的要求。

                    ……………………………………（3）

       ………………………………（4）

當(dāng)s1＜s2時(shí)，令CV=0

3.7批間差

用 (1.00±0.50) g/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測試3次，分別計(jì)算每批3次測定的均值 (i=1,2,3)，按公式（5）、（6）計(jì)算相對(duì)極差（R）。

                 ………………………………………（5）

                 ………………………………………（6）

式中：

 － 中的最大值；

 － 中的最小值。

3.8準(zhǔn)確度

3.8.1相對(duì)偏差

試劑（盒）測試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)或其它公認(rèn)的參考物質(zhì)3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（7）分別計(jì)算相對(duì)偏差B，如果3次結(jié)果都符合2.8.1要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（7）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合2.8.1的要求，則準(zhǔn)確度符合2.8.1的要求。

B%＝(Xi－T)／T×100%………… …………………… …（7）

式中：

Xi—測試值；

T—標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示值。

3.8.2比對(duì)試驗(yàn)

用不少于40個(gè)覆蓋檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)申請(qǐng)人指定具有溯源性的分析系統(tǒng)進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。每份樣本按待測試劑（盒）及選定分析系統(tǒng)的要求分別進(jìn)行檢測，每個(gè)樣本測定1遍，用線性回歸方法對(duì)兩組結(jié)果分別進(jìn)行線性擬合，得到線性回歸方程的相關(guān)系數(shù)（r）和斜率，計(jì)算各個(gè)樣本的待測試劑（盒）測定值與對(duì)照系統(tǒng)測定值的絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差，應(yīng)符合2.8.2的要求。

3.9穩(wěn)定性

3.9.1效期穩(wěn)定性

取到效期后的樣品按照3.3、3.4、3.5、3.6、3.8方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.9.1的要求。

3.9.2復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）

取到期后的樣品按照3.5、3.6、3.8方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.9.2的要求。

4.附錄

如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)在附錄中明確校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值程序。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行樣品的注冊(cè)檢測。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。對(duì)于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品的檢測項(xiàng)目，在注冊(cè)檢測時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)載脂蛋白B測定試劑（盒）說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：載脂蛋白B測定試劑（盒）（免疫比濁法）。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致；

（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××測試/盒、××mL。除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑盒用于體外定量測定人血清和/或血漿中載脂蛋白B的含量。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

本規(guī)范適用于對(duì)人血清和/或血漿中的載脂蛋白B進(jìn)行定量檢測的試劑（盒），以下簡要介紹典型反應(yīng)原理：

免疫比濁法（免疫透射比濁法）：血清載脂蛋白B與試劑中的特異性抗人載脂蛋白B抗體相結(jié)合，形成不溶性免疫復(fù)合物，使反應(yīng)液產(chǎn)生濁度。在特定波長（如340nm處）測定吸光度,濁度高低，反映血清標(biāo)本中載脂蛋白B的含量。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級(jí)別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

（1）對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

7.【適用儀器】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容： 

（1）樣本采集前對(duì)患者的要求：如采集時(shí)間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

（3）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等。

（4）應(yīng)明確當(dāng)測定值超出線性上限時(shí)的稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

（1）試驗(yàn)具體操作步驟。

（2）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

（3）試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

（4）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

（5）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，如：0.8～1.lg/L,并簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

（2）簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法局限性】

（1）說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。

（2）說明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等），交叉反應(yīng)等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測可能會(huì)存在差異。

（3）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

15. 【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

（1）注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證書編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

注明該產(chǎn)品的注冊(cè)證書編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說明書批準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

（十二）標(biāo)簽樣稿

1.外包裝標(biāo)簽

（1）注冊(cè)人名稱、住所、聯(lián)系方式；  

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號(hào)

（3）試劑（盒）名稱；

（4）批號(hào)。如試劑（盒）包含不同批號(hào)的組件，外包裝的批號(hào)應(yīng)能保證每個(gè)組件的批號(hào)可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源；

（5）規(guī)格型號(hào)。應(yīng)包含體積或復(fù)溶后的體積；

（6）體外診斷用途；

（7）儲(chǔ)存和處置條件。應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑（盒）的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲(chǔ)存條件；應(yīng)規(guī)定影響穩(wěn)定性的其他條件（如適用）；應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品處置時(shí)所采取的所有其他特殊措施（如適用）；

（8）失效期。應(yīng)明示在規(guī)定儲(chǔ)存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，適當(dāng)時(shí)以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月最后一天；外包裝標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期；

（9）警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險(xiǎn)性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU(xiǎn)的文字或符號(hào)，YY/T 0316的要求適用；對(duì)于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進(jìn)行說明。

（10）生產(chǎn)日期。

（11）醫(yī)療器械注冊(cè)證/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

醫(yī)療器械標(biāo)簽因位置或者大小受限而無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

2.初始包裝標(biāo)簽

如初始包裝同時(shí)也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的要求也適用。

（1）生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志；

（2）產(chǎn)品名稱；

（3）批號(hào)；

（4）規(guī)格型號(hào)；

（5）體外診斷用途；

（6）儲(chǔ)存和處置條件（參見外包裝標(biāo)簽要求）；

（7）失效期（參見外包裝標(biāo)簽要求）；

（8）警告和預(yù)防措施（參見外包裝標(biāo)簽要求）。應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。

（十三）出廠檢驗(yàn)原則

每批試劑（盒）出廠檢驗(yàn)至少進(jìn)行以下幾項(xiàng)內(nèi)容：外觀、裝量、試劑空白吸光度、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、賦值有效性（如適用）。

注：出廠檢驗(yàn)生產(chǎn)企業(yè)可以使用具有溯源性的企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品或正確度質(zhì)控物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)，其相對(duì)偏差應(yīng)在±10％范圍內(nèi)。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說明書的要求。

（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本規(guī)范中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

⒈準(zhǔn)確度（accuracy）：一個(gè)測量值與可接受的參考值間的一致程度。

2.分析靈敏度（Lower detection limit）：以足夠置信度可檢測的最小濃度差異，按照IUPAC（國際理論（化學(xué)）與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)）定義分析靈敏度代表校準(zhǔn)曲線的斜率。

3.線性范圍（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

4.精密度（precision）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

5.正確度質(zhì)控物質(zhì)（trueness control material）：用于評(píng)價(jià)測量系統(tǒng)測量偏倚的參考物質(zhì)。

6.參考物質(zhì)（reference material）：一種或多種指定特性足夠均勻和穩(wěn)定，已被證明適合在測量過程中或名義特性檢驗(yàn)中預(yù)期應(yīng)用的物質(zhì)。

注：只有具有指定量值的參考物質(zhì)可用于校準(zhǔn)或測量正確度。

五、參考文獻(xiàn)

（一）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào)）

（二）《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第16號(hào)）

（三）《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第17號(hào)）

（四）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局〔2014〕第44號(hào)公告）

（五）馮仁豐，《臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社

（六）全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第3版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司

（七）GB/T21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》