關(guān)于《防治罕見病相關(guān)醫(yī)療器械審查指導原則》（征求意見稿）公開征求意見的通知
各有關(guān)單位：
為支持和鼓勵生產(chǎn)企業(yè)對防治罕見病醫(yī)療器械的研發(fā)，滿足臨床所需，依據(jù)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》對罕見病防治醫(yī)療器械減免臨床試驗的要求，我中心組織起草了《防治罕見病相關(guān)醫(yī)療器械審查指導原則（征求意見稿）》。
為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學者、管理者及從業(yè)人員提出意見或建議，推動指導原則的豐富和完善。
請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年3月5日前反饋我中心。聯(lián)系方式：
聯(lián)系人：關(guān)紅、徐超
電 話：010-86452870；010-86452597
電子郵箱：guanhong@cmde.org.cn；
xuchao@cmde.org.cn
附件：1. 《防治罕見病相關(guān)醫(yī)療器械審查指導原則（征求意見稿）》(下載)
2. 意見征集表(下載)
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2018年2月6日
附件1
防治罕見病相關(guān)醫(yī)療器械審查指導原則
（征求意見稿）
一、前言
為支持和鼓勵生產(chǎn)企業(yè)對防治罕見病醫(yī)療器械的研發(fā)，滿足臨床所需，依據(jù)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）及中國醫(yī)療器械注冊管理相關(guān)要求制定本指導原則。本指導原則旨在指導注冊申請人對防治罕見病相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫。申請人和審查人員應(yīng)依據(jù)本指導原則對申報防治罕見病相關(guān)醫(yī)療器械減免臨床試驗，以促進該類產(chǎn)品的盡快上市。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
二、適用范圍
本指導原則適用于產(chǎn)品適用范圍僅用于防治罕見病相關(guān)醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）注冊申請。本指導原則中所指罕見病為國家衛(wèi)生計生委或由其委托有關(guān)行業(yè)協(xié)（學）會公布的罕見病目錄中所包含疾病。如有未包含在目錄中的疾病，應(yīng)由申請人向罕見病目錄的制定部門申請，對相關(guān)疾病是否為罕見病進行認定。
三、基本原則
1.臨床前研究
1.1申請人應(yīng)針對申報產(chǎn)品所防治的罕見病提供詳細的既往研究資料，包括疾病的發(fā)病原因、臨床癥狀、流行情況、相關(guān)診斷及有效治療方法等。該研究資料可為申請人的科學研究結(jié)果或總結(jié)相關(guān)文獻資料。
1.2防治罕見病的醫(yī)療器械產(chǎn)品，申請人應(yīng)充分闡述申報產(chǎn)品的作用機理，明確申報產(chǎn)品安全風險，并對其風險進行充分的臨床前評估。
1.3用于治療罕見病的醫(yī)療器械
1.3.1申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品所治療的罕見病是否已有治療手段或已有同類產(chǎn)品上市。如有治療手段，應(yīng)明確申報產(chǎn)品與現(xiàn)行方法的差異，同時針對差異是否會引起新的風險進行充分的評估和確認；如已有同類產(chǎn)品上市，申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在產(chǎn)品作用機理、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍及使用方法等方面的異同，并對差異內(nèi)容進行研究或評價。已有同類產(chǎn)品上市的，應(yīng)收集該類產(chǎn)品臨床應(yīng)用過程中的不良事件，如有，應(yīng)對其進行分析，在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)及應(yīng)用等過程中對產(chǎn)生不良事件的原因進行消除或規(guī)避，并提供驗證數(shù)據(jù)。
1.3.2申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品作用機理對產(chǎn)品的有效性進行充分驗證，驗證過程中應(yīng)模擬產(chǎn)品正常工作及應(yīng)用的各種條件，論證模擬條件參數(shù)的合理性。對于已有同類產(chǎn)品上市的產(chǎn)品，申請人應(yīng)提供申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品的對比研究資料。
1.3.3在上述研究中，如不能充分論證產(chǎn)品用于人體的安全性與有效性，申請人應(yīng)在滿足科學性和可行性的條件下，針對申報產(chǎn)品臨床用途構(gòu)建相關(guān)動物模型，通過動物試驗對申報產(chǎn)品的安全有效進行臨床前評估。如未進行此類動物試驗，申請人應(yīng)解釋原因。
1.4用于診斷罕見病的醫(yī)療器械
1.4.1申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品是否有同類產(chǎn)品上市，如無，申請人應(yīng)對比研究申報產(chǎn)品與現(xiàn)行診斷方法在臨床應(yīng)用、患者可接受度及診斷結(jié)果等方面的差異，同時針對差異是否會引起新的風險進行充分的評估和確認；如有，申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在原理、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、使用方法及診斷結(jié)果等方面的異同，并對差異內(nèi)容進行研究或評價。已有同類產(chǎn)品上市的，應(yīng)收集該類產(chǎn)品臨床應(yīng)用過程中的不良事件，如有，應(yīng)對其進行分析，在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)及應(yīng)用等過程中對產(chǎn)生不良事件的原因進行消除或規(guī)避，并提供驗證數(shù)據(jù)。
1.4.2申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品作用機理對產(chǎn)品診斷的準確性及特異性進行充分研究，研究過程中應(yīng)模擬產(chǎn)品正常工作及應(yīng)用的各種條件，論證模擬條件參數(shù)的合理性。申請人應(yīng)對產(chǎn)品應(yīng)用過程中可能遇見的各種干擾進行研究。對于已有同類產(chǎn)品上市的產(chǎn)品，申請人應(yīng)提供申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品的對比研究資料。
1.5用于罕見病檢測的體外診斷試劑
1.5.1申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品是否有同類產(chǎn)品上市，如無，申請人應(yīng)對比研究申報產(chǎn)品與現(xiàn)行診斷方法在臨床應(yīng)用、患者可接受度及診斷結(jié)果等方面的差異，同時針對差異是否會引起新的風險進行充分的評估和確認；如已有同類產(chǎn)品上市，申請人應(yīng)明確申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在檢測原理、主要組成成分、適用樣本類型、檢測方法及檢測結(jié)果等方面的異同，并對差異內(nèi)容進行研究或評價。已有同類產(chǎn)品上市的，應(yīng)收集該類產(chǎn)品臨床應(yīng)用過程中的不良事件，如有，應(yīng)對其進行分析，在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)及應(yīng)用等過程中對產(chǎn)生不良事件的原因進行消除或規(guī)避，并提供驗證數(shù)據(jù)。
1.5.2申請人應(yīng)對產(chǎn)品分析性能進行充分研究，研究過程中應(yīng)模擬產(chǎn)品正常使用的各種條件，模擬產(chǎn)品適用的所有樣本類型，論證模擬條件參數(shù)的合理性。申請人應(yīng)對產(chǎn)品正常使用過程中可能對檢測結(jié)果產(chǎn)生影響的各種干擾物質(zhì)進行研究。對于已有同類產(chǎn)品上市的產(chǎn)品，申請人應(yīng)提供申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品的對比研究資料。
2.臨床試驗要求：
2.1用于治療罕見病的醫(yī)療器械
2.1.1臨床試驗機構(gòu)：根據(jù)疾病特征、發(fā)病原因、發(fā)病年齡及相關(guān)診療手段等選擇多家臨床試驗機構(gòu)進行臨床試驗。
2.1.2臨床試驗評價指標：針對目前尚無治療手段的罕見病，申報產(chǎn)品在臨床試驗中應(yīng)重點考察有效性，明確有效性的判定標準及制定依據(jù)；針對目前已有治療手段的罕見病，申報產(chǎn)品在臨床試驗過程中應(yīng)考察有效性、患者受益風險比及與已有治療手段的對比，已有的治療手段有效性和患者受益風險比可匯總自臨床歷史研究數(shù)據(jù)；此外，臨床試驗中還應(yīng)關(guān)注試驗用醫(yī)療器械的患者可接受度、不良事件及不同醫(yī)療機構(gòu)之間使用差異等。
2.1.3臨床試驗樣本量：在臨床試驗樣本量無法滿足統(tǒng)計學要求的情況下，應(yīng)根據(jù)疾病特征及臨床試驗主要評價指標確定樣本量，臨床試驗研究者應(yīng)明確樣本量確定的合理依據(jù)。
2.1.4上市后臨床研究：申請人應(yīng)在產(chǎn)品上市后應(yīng)繼續(xù)收集病例，進行上市后臨床研究。臨床研究過程中應(yīng)重點關(guān)注產(chǎn)品疾病治療效果、患者可接受度及不良事件等方面。產(chǎn)品上市后臨床研究應(yīng)持續(xù)至上市前臨床與上市后臨床合并統(tǒng)計，針對安全有效提供確定性的證據(jù)。申請人未能提供滿足統(tǒng)計學要求的臨床研究資料以前，技術(shù)審評部門將產(chǎn)品上市后要求載明于醫(yī)療器械注冊證中。
2.2用于診斷罕見病的醫(yī)療器械
2.2.1適用范圍為疾病診斷的醫(yī)療器械
2.2.1.1臨床試驗機構(gòu)：其臨床試驗應(yīng)選擇診斷與治療該罕見病具有明顯優(yōu)勢的多家醫(yī)療器械機構(gòu)。
2.2.1.2臨床試驗評價指標：該類產(chǎn)品臨床試驗主要評價指標為臨床靈敏度與臨床特異性，臨床試驗中選擇對比方法為該疾病診斷的金標準或已上市的質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品，必要時應(yīng)對診斷結(jié)果進行跟蹤隨訪。臨床試驗中還應(yīng)關(guān)注試驗用醫(yī)療器械的患者可接受度、不良事件及不同醫(yī)療機構(gòu)之間使用差異等。
2.2.1.3臨床試驗病例數(shù)：針對申報產(chǎn)品臨床特異性確定臨床試驗中陰性病例數(shù)量；在陽性病例不滿足統(tǒng)計學要求的情況下，根據(jù)疾病特征確定樣本量，臨床試驗研究者應(yīng)明確陽性病例數(shù)量確定的合理依據(jù)。
2.2.1.4產(chǎn)品上市后臨床研究：申請人應(yīng)在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集陽性、陰性病例，進行上市后臨床研究。產(chǎn)品上市后臨床研究應(yīng)持續(xù)至上市前臨床與上市后臨床合并統(tǒng)計，針對安全有效提供確定性的證據(jù)。申請人未能提供滿足統(tǒng)計學要求的臨床研究資料以前，技術(shù)審評部門將產(chǎn)品上市后要求載明于醫(yī)療器械注冊證中。
2.2.2用于罕見病篩查相關(guān)醫(yī)療器械
2.2.2.1根據(jù)疾病特征及適用人群等選擇多家臨床試驗機構(gòu)進行臨床試驗。
2.2.2.2臨床試驗入組人群：器械適用范圍規(guī)定的目標人群，如正常人群或高風險人群。
2.2.2.3臨床試驗評價指標：產(chǎn)品陽性似然比、陰性似然比。臨床試驗中用于確認篩查結(jié)果的方法應(yīng)為罕見病的確認的金標準，篩查結(jié)果應(yīng)有跟蹤隨訪或其他金標準方法確認。
2.2.2.4臨床試驗樣本量：應(yīng)依據(jù)疾病發(fā)生率及至少應(yīng)有真陽性病例篩出確定病例數(shù)量，此外，可適當入組一定數(shù)量的已確診為相應(yīng)疾病病例。
2.2.2.5產(chǎn)品上市后臨床研究：申請人應(yīng)在產(chǎn)品上市后應(yīng)繼續(xù)開展篩查試驗。入組人群應(yīng)為產(chǎn)品適用范圍人群，產(chǎn)品上市后臨床研究應(yīng)持續(xù)至上市前臨床與上市后臨床合并統(tǒng)計，所篩出陽性病例滿足統(tǒng)計學要求。申請人未能提供滿足統(tǒng)計學要求的臨床研究資料以前，技術(shù)審評部門將產(chǎn)品上市后要求載明于醫(yī)療器械注冊證中。
2.3用于罕見病檢測相關(guān)體外診斷試劑
根據(jù)其預期用途，用于輔助診斷的產(chǎn)品應(yīng)滿足上述第2.2.1條要求，用于篩查的產(chǎn)品應(yīng)滿足第2.2.2條要求。臨床實驗中樣本可包括前瞻性樣本和回顧性樣本。
2.4用于防治罕見病的醫(yī)療器械臨床試驗，如基于臨床試驗方案中的病例數(shù)無法初步評估產(chǎn)品的安全性與有效性，應(yīng)擴大病例數(shù)繼續(xù)進行臨床研究。
2.5用于治療嚴重危及生命的罕見病的醫(yī)療器械，其臨床試驗早期或中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的，可附帶條件批準，嚴重危及生命的罕見病的確認應(yīng)符合嚴重危及生命且目前尚無有效治療手段疾病的確定程序。
2.6已有同類產(chǎn)品上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品（不含體外診斷試劑）臨床試驗可采用臨床評價或臨床試驗方式進行。
2.7除上述要求外，關(guān)于醫(yī)療器械及體外診斷試劑臨床試驗的其他要求應(yīng)滿足現(xiàn)行法規(guī)及相關(guān)指導原則的要求。
2.8針對境外已上市的用于罕見病防治的醫(yī)療器械，其境外臨床試驗數(shù)據(jù)如滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》，可作為境內(nèi)臨床試驗數(shù)據(jù)申報。
四、溝通交流
（一）申請人在注冊申報前，可針對重大技術(shù)問題、重大安全性問題、臨床試驗方案等向技術(shù)審評部門提出一次溝通交流會議。會議前應(yīng)提交以下資料：
1.罕見病的背景研究資料，如發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)、患病率、研究進展等；
2.擬申報產(chǎn)品的技術(shù)原理；
3.前期安全有效性研究總結(jié)；
4.現(xiàn)有診療方法或同類產(chǎn)品介紹及申報產(chǎn)品優(yōu)勢；
5.需要溝通交流的問題。
（二）溝通交流申請參照我中心受理前溝通交流的相關(guān)程序。
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