內(nèi)容提要：醫(yī)療器械的設計開發(fā)是決定產(chǎn)品質(zhì)量的重要過程，而設計開發(fā)輸入又是整個設計開發(fā)過程的關鍵環(huán)節(jié)，為后續(xù)的設計開發(fā)驗證和確認奠定了基礎，從而對注冊申報資料產(chǎn)生重要影響。文章對設計開發(fā)輸入的主要內(nèi)容進行了分析，探討了設計開發(fā)輸入與注冊申報資料之間的關系，提出了對設計開發(fā)輸入過程的建議。希望為醫(yī)療器械質(zhì)量管理及注冊申報人員提供參考。
關 鍵 詞：醫(yī)療器械 設計開發(fā)輸入 申報資料 技術審評
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1] 第一條明確醫(yī)療器械監(jiān)管主要的目的之一為保證醫(yī)療器械的安全有效，《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[2] 第三條則說明醫(yī)療器械注冊是對提交注冊申請的醫(yī)療器械的安全性、有效性以及質(zhì)量可控性等進行審查并決定是否同意申請的過程。設計開發(fā)是實現(xiàn)產(chǎn)品安全有效的重要環(huán)節(jié)之一，在醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期過程中，設計開發(fā)為產(chǎn)品質(zhì)量奠定了基礎，產(chǎn)品注冊申報資料是設計開發(fā)活動結(jié)果的一部分。而設計開發(fā)輸入基本可認為是設計開發(fā)過程中最重要的一個環(huán)節(jié)，是后續(xù)設計開發(fā)活動的依據(jù)，是識別需求、定義需求的過程，對注冊申報資料的符合性有重要的影響。本文結(jié)合質(zhì)量管理體系要求和法規(guī)要求對設計開發(fā)輸入進行分析，并結(jié)合注冊申報資料要求對設計開發(fā)輸入給出建議。
1.設計開發(fā)輸入的主要內(nèi)容
醫(yī)療器械的設計開發(fā)是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要過程，各質(zhì)量管理體系及法規(guī)規(guī)范性文件中均對設計開發(fā)提出了要求?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3] 第三十條規(guī)定，設計和開發(fā)輸入應當包括預期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求、法規(guī)要求、風險管理控制措施和其他要求。第三十一條規(guī)定設計開發(fā)輸出應滿足輸入的要求。第三十四條規(guī)定設計開發(fā)驗證應確保設計開發(fā)輸出滿足輸入的要求。第三十五條規(guī)定設計開發(fā)確認應確保產(chǎn)品滿足規(guī)定的使用要求或者預期用途的要求。由此可見，在設計開發(fā)全過程中，設計開發(fā)輸入是整個設計開發(fā)過程的重要組成部分，為后續(xù)設計開發(fā)活動建立了框架，為設計開發(fā)輸出、驗證和確認提供了依據(jù)和判定準則。不同國家和/ 或地區(qū)的設計開發(fā)輸入要求雖然不完全相同，總體來看，均包括功能和性能要求、安全要求、法規(guī)與標準要求和其他要求。
產(chǎn)品功能、性能要求，取決于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、操作者或使用者、患者群體、使用過程、使用環(huán)境、一次性使用還是可重復使用等產(chǎn)品特征。這些特征共同決定了產(chǎn)品的功能和性能。產(chǎn)品功能要求的部分內(nèi)容在設計開發(fā)策劃中也會涉及，不同在于，設計開發(fā)輸入中的功能要求更加明確具體。產(chǎn)品適用范圍的確定可參考適用的法規(guī)標準及規(guī)范性文件的要求、已上市同類產(chǎn)品的情況，并結(jié)合注冊人/ 備案人對產(chǎn)品的定位全面考慮。使用環(huán)境不同則相應的驗證項目也會不同，如環(huán)境試驗等，若產(chǎn)品預期用于家用，電磁兼容分組分類信息應選擇1 組B類，同時應考慮預期上市的國家和/或地區(qū)是否有家用醫(yī)療器械的要求和人因工程/可用性要求。
產(chǎn)品性能要求，可包括物理性能、化學性能、生物相容性、生物安全性、消毒與滅菌特性、軟件與網(wǎng)絡安全要求、可用性要求、包裝及標簽、接口特點、運輸貯存、可靠性、使用期限等?？筛鶕?jù)產(chǎn)品的實際情況選擇適用的項目。
關于可用性要求，目前注冊申報資料中尚未明確規(guī)定需遞交可用性文檔，但對于家用醫(yī)療器械，由于其使用環(huán)境及使用人員的復雜性，建議在設計開發(fā)輸入階段考慮可用性要求，可參考相關標準及指導原則的要求。
除上述要求外，部分醫(yī)療器械，如輻射防護器械、含藥醫(yī)療器械、植入類器械等有其專用要求，可參考相應的法規(guī)及指導原則。
由此可見，注冊申報資料中的大部分綜述資料內(nèi)容如結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、使用環(huán)境、禁忌癥等可以在前述產(chǎn)品特征中找到相應的信息，而參考的同類產(chǎn)品和前代產(chǎn)品的信息可能出現(xiàn)的設計開發(fā)輸入過程中，也可能出現(xiàn)在設計開發(fā)策劃過程中。大部分研究資料要求則體現(xiàn)在產(chǎn)品性能要求中。
安全有效是醫(yī)療器械最基本的要求，在醫(yī)療器械相關法規(guī)、標準、指導原則及規(guī)范性文件中基本都有安全要求。安全標準一般可分為通用安全標準和專用安全標準，如有源醫(yī)療器械最常適用的有電氣安全要求和電磁兼容要求。部分產(chǎn)品的產(chǎn)品標準中也會有相關安全要求。有源醫(yī)療器械可由網(wǎng)電源供電也可由內(nèi)部電源供電，或兩種電源組合使用，在確定電氣安全和電磁兼容要求時，各種供電方式均應考慮。除產(chǎn)品自身的安全要求外，還應考慮與其他產(chǎn)品配合使用時的安全要求，配合使用的產(chǎn)品或附件通用還是專用，配合使用產(chǎn)品或附件的變更是否影響產(chǎn)品的安全有效性等。
設計開發(fā)輸入階段如遺漏安全要求，很可能會導致后續(xù)的設計驗證不能通過需要進行設計更改的情況。較常見的情況是設計開發(fā)輸入時未考慮電磁兼容標準要求，進行電磁兼容檢測不能符合標準要求而進行整改。
為避免遺漏安全要求，建議在設計開發(fā)輸入階段充分重視醫(yī)療器械風險管理標準中用于識別醫(yī)療器械與安全有關特征的問題，同時評估《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》[4]中的要求是否適用。
在制定產(chǎn)品的性能功能要求和安全要求時，除考慮用戶需求和組織自身需求外，最重要的是考慮法規(guī)和標準要求，做到產(chǎn)品全生命周期的合規(guī)性。本文中的法規(guī)是廣義的概念，即包含法規(guī)，又包含各類通知、公告、指導原則等。如產(chǎn)品預期在多個國家和/ 或地區(qū)上市，在設計開發(fā)之初，需確定產(chǎn)品預期上市的國家和/ 地區(qū)，識別該國家和/ 或地區(qū)適用的上市要求、質(zhì)量體系要求等。確定好上市國家和/ 或地區(qū)后，首先需確定產(chǎn)品的管理類別和分類編碼/ 產(chǎn)品編碼，而這直接決定了產(chǎn)品的上市路徑及適用的法規(guī)。不同國家和/ 或地區(qū)的標準要求可能存在差異，有多個目標市場的產(chǎn)品需分析不同市場上市要求中的差異。對于進口產(chǎn)品，比較常見的問題是產(chǎn)品研發(fā)完成或在國外上市后才開始啟動在中國的注冊，由此導致部分中國的法規(guī)標準及指導原則等要求在設計開發(fā)過程中未考慮的情況。
其他要求，如是否部分部件或過程外包，醫(yī)保政策的影響，財務要求，知識產(chǎn)權(quán)要求等，本文不做討論。
上述各要求不是完全絕對的，有時功能和性能要求中也會有安全要求。各要求也是相互聯(lián)系的，如材料的選擇可能會影響產(chǎn)品的功能，也可能會影響產(chǎn)品的使用期限、滅菌方式、生物相容性評價、電氣絕緣等。產(chǎn)品使用環(huán)境的不同可能影響環(huán)境試驗和電磁兼容試驗等。
2.設計開發(fā)輸入與注冊申報文件的關系
注冊申報資料是注冊申請人依據(jù)法規(guī)及規(guī)范性文件準備的用于證明產(chǎn)品安全有效性的資料集合，是設計開發(fā)過程形成的文件的一部分，設計開發(fā)輸入是整個設計開發(fā)過程的基礎，驗證和確認工作都是為了驗證是否符合輸入要求及用戶需求，所以注冊申報資料與設計開發(fā)輸入具有密切的聯(lián)系，設計開發(fā)輸入的質(zhì)量直接決定注冊申報資料要求的質(zhì)量。
《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三十一條明確規(guī)定，設計開發(fā)輸出應滿足輸入要求，包括產(chǎn)品技術要求?！夺t(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》[5] 中明確產(chǎn)品技術要求中包含的是成品的性能及安全指標。在設計開發(fā)輸入階段，考慮的性能及安全要求除成品的指標外，還包括原材料、各功能模塊或組成部件等的要求，所以產(chǎn)品技術要求中的性能安全要求是設計開發(fā)輸入要求的一部分，經(jīng)過設計開發(fā)過程作為設計開發(fā)輸出的文件之一。產(chǎn)品技術要求作為注冊申報資料的重要文件之一，不應是準備注冊申報資料階段編制，而應是設計開發(fā)輸出的文件，從設計開發(fā)的全過程來看，在設計開發(fā)輸入階段，確定了產(chǎn)品的功能性能安全要求及法規(guī)標準要求后，產(chǎn)品技術要求的內(nèi)容也基本確定。
確定了產(chǎn)品預期上市的國家和/ 或地區(qū)后，基于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成及適用范圍可初步判斷產(chǎn)品的管理類別、適用的法規(guī)情況，進而判定是否需進行臨床評價，如需進行臨床評價，適合的路徑是什么。所以臨床評價路徑是基于產(chǎn)品技術特征、預期用途等設計輸入確定的，在設計開發(fā)輸入階段確定臨床評價路徑有助于在設計開發(fā)全過程依據(jù)路徑的要求收集整理所需的支持性資料。
風險管理涵蓋產(chǎn)品全生命周期的各個階段，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三十條明確規(guī)定，設計開發(fā)輸入應包括風險管理控制措施。在設計開發(fā)輸入階段應識別風險及可能采取的風險控制措施，產(chǎn)品可能存在的風險與產(chǎn)品特征、預期用途及使用環(huán)境等有關，同時考慮同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的上市后信息，相關標準及指導原則中可能的風險的提示、不良事件、召回、警示信息等，另外任何的設計更改也可能引起風險。在設計開發(fā)輸入階段，應基于確定的設計開發(fā)輸入分析可能的危險源，對于需要進行風險控制措施的，將該措施納入設計開發(fā)輸入中，并在后續(xù)的設計開發(fā)活動中實施這些措施，進行驗證確認，形成注冊申報資料中的風險管理文檔。所以，風險管理文件是從設計開發(fā)策劃之初，伴隨整個設計開發(fā)過程，一步步逐漸形成的。風險管理控制措施是設計開發(fā)輸入中容易遺漏的內(nèi)容，也是體系核查中容易發(fā)現(xiàn)不合格的地方。
原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014 年43 號公告[6] 研究資料要求提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標的確定依據(jù)，產(chǎn)品性能指標的確定過程，其實是設計開發(fā)輸入中確定產(chǎn)品要求的過程的子集，如果產(chǎn)品的設計開發(fā)嚴格按照質(zhì)量管理體系的要求進行，則可以在設計開發(fā)輸入文件中找到相應內(nèi)容。研究資料中的生物相容性研究、生物安全性研究、消毒滅菌研究、有效期包裝研究等，均是在設計開發(fā)輸入中提出要求，經(jīng)過設計開發(fā)后進行驗證和確認活動的輸出。
3.關于設計開發(fā)輸入的建議
《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對醫(yī)療器械的采購、生產(chǎn)、檢驗、銷售、售后服務均有明確的可追溯性要求，關于設計開發(fā)的要求中雖然沒有明文規(guī)定，但也隱含了可追溯的要求。YY/T 0287-2017[7]設計開發(fā)策劃部分則規(guī)定應將“確保設計和開發(fā)輸出到設計和開發(fā)輸入的可追溯的方法”形成文件。常見的實現(xiàn)可追溯的方法為追溯性矩陣，將輸入、輸出、驗證、確認的每項編號，填入矩陣，實現(xiàn)設計開發(fā)全過程的追溯。在追溯性矩陣中，輸入和輸出不一定是一對一的關系，但每項輸入應有對應的輸出。追溯性矩陣像一張網(wǎng)，將設計開發(fā)過程中的各項活動都納入其中，有利于設計開發(fā)輸入要求的完整性，保證每項輸入要求均得到驗證和確認，是管理設計開發(fā)過程控制的一個重要工具。
設計開發(fā)輸入考慮不全面，會有遺漏部分法規(guī)要求的情況，為此，建議充分利用《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》，逐條核對原則中內(nèi)容是否適用，如適用，需要考慮的法規(guī)標準是什么，需要制定什么樣的指標來滿足要求等。對照產(chǎn)品適用的法規(guī)標準，檢查是否有相關的風險遺漏。
YY/T 0287-2017 明確要求設計開發(fā)輸入應完整、明確，能被驗證或確認，并且不能自相矛盾。FDA QSR 820[8] 也要求，設計開發(fā)程序應包括不完整、不清楚或相互矛盾的要求的處理方法。YY/T 0287-2017 及《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》均要求設計開發(fā)策劃階段應明確設計開發(fā)各階段應進行的評審。對于設計開發(fā)輸入中可能存在的輸入不完整、不清晰、相互矛盾等問題，建議充分利用設計開發(fā)輸入評審的作用。通常一個階段的設計開發(fā)輸入完成后會進行評審，評審主要是評價設計開發(fā)的充分性和適宜性，應有不同部門不同知識背景的人員參與，評審發(fā)現(xiàn)的問題及提出的解決方案反饋至設計開發(fā)輸入中，在后續(xù)的設計開發(fā)過程中考慮和解決。在設計開發(fā)驗證、確認及風險管理過程中，也可能出現(xiàn)影響設計開發(fā)輸入的情況，如經(jīng)過評審認為需修改或更新設計開發(fā)輸入，可將評審結(jié)果合并到設計開發(fā)輸入中。所以設計開發(fā)輸入要求的確定是一個不斷迭代、逐步優(yōu)化的過程，極少會有一步到位的情況。充分利用設計開發(fā)輸入評審，將發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的過程形成良性循環(huán)，對解決設計開發(fā)輸入的問題具有重要的作用。
設計開發(fā)輸入是一個動態(tài)變化的過程，作為輸入的一個重要組成部分，法規(guī)標準及規(guī)范性文件的要求也會更新，持續(xù)跟蹤法規(guī)要求分析法規(guī)變化對產(chǎn)品符合性的影響，對設計出符合要求的產(chǎn)品具有重要的作用。產(chǎn)品研制過程中有新的標準發(fā)布實施，則需評估是否需更新設計開發(fā)輸入。
4.小結(jié)
《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》總則中明確要求注冊人/ 備案人的設計和生產(chǎn)活動應在質(zhì)量管理體系的控制下進行，良好的質(zhì)量管理體系對保證注冊申報資料的質(zhì)量具有重要的作用。注冊申報資料都是來自于設計開發(fā)過程中的文件，建議申請人嚴格按照質(zhì)量管理體系的要求，設計開發(fā)輸入階段充分識別產(chǎn)品要求，嚴格按照確定的要求進行驗證、確認，注冊申報人員和研發(fā)技術人員緊密配合，以提高注冊申報資料的質(zhì)量和效率。
參考文獻 略
單位：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心
