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該公司缺陷還包括如下：

·        未對偏差/穩(wěn)定性失敗進行調(diào)查

·        工藝還在摸索，但已進行商業(yè)生產(chǎn)并放行

·        工藝驗證不充分

·        未分析工藝波動的來源

·        僅僅用一批工藝確認來證實工藝，未證實工藝重現(xiàn)性

·        穩(wěn)定性失敗但是未采取適當?shù)拇胧?/span>

·        質(zhì)量部門權力不足

警告信相關缺陷摘譯如下：

1.      Your firm failed tothoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or anyof its components to meet any of its specifications, whether or not the batchhas already been distributed (21 CFR 211.192).  
你公司未能徹底調(diào)查所有已放行和未放行的批次或其成分任何不明原因的不合格或異常（21 CFR211.192）。 

You failed tothoroughly investigate release and stability testing failures concerning twobatches of your (b)(4) drug products. These product failures includedviscosity and appearance. During stability testing, you also identifiedpackaging defects. You did not initiate investigations for each of these drugquality issues. When you did investigate, you failed to adequately evaluate themanufacturing process and associated records, identify root causes, andimplement effective corrective actions and preventive actions (CAPA). 
你未能徹底調(diào)查2批XX藥品的放行和穩(wěn)定性測試失敗。這些產(chǎn)品失敗包括粘度和外觀。在穩(wěn)定性測試中，你們還發(fā)現(xiàn)了包裝缺陷。你們未對這些藥品的所有質(zhì)量問題發(fā)起調(diào)查。在你們調(diào)查時，你們未能充分評估生產(chǎn)工藝和相關記錄，識別出根本原因，以及實施有效的糾正措施和預防措施（CAPA）。 

For example, youfound tubes swelling at the 3-month stability time point. You did not investigatethis significant defect, which can be indicative of microbial growth andspoilage. Notably, your packaging stability specification requires “no change inpackaging.” 
例如，你們在3個月穩(wěn)定性時間點發(fā)現(xiàn)管膨脹。你們未調(diào)查此重大缺陷，這可能是微生物滋生和腐敗的現(xiàn)象。尤其是你們的包裝穩(wěn)定性標準要求“包裝不得發(fā)生變化”。 

In response to ourfindings, your customer recalled the remaining in-date batch of this product onNovember 28, 2017.
在回復此缺陷時，你們的客戶于2017年11月28日召回了當時剩余的該藥品。 

For more informationabout handling failing, out-of-specification, out-of-trend, or other unexpectedresults and documentation of your investigations, see FDA’s guidance document, InvestigatingOut-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production, athttps://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070287.pdf. 
關于處理不合格、OOS、OOT和其它非預期結(jié)果以及記錄你們調(diào)查的更多信息，參見FDA指南文件“藥品生產(chǎn)中OOS結(jié)果調(diào)查”。 

2.      Your firm failed toestablish adequate written procedures for production and process controldesigned to assure that the drug products you manufacture have the identity,strength, quality, and purity they purport or are represented to possess (21CFR 211.100(a)).  
你公司未能為生產(chǎn)和工藝控制建立書面程序，以確保你們生產(chǎn)的藥品具備其鑒別、含量、質(zhì)量和純度(21 CFR211.100(a))。 

The processes used tomanufacture your (b)(4) drug products have not been shown to beconsistent and reliable, and consequently batches of your drug products arelikely to significantly vary in strength, quality, and purity. 
用于生產(chǎn)你們的XX藥品的工藝未顯示出其一致性和可靠性，你們藥品的后續(xù)批次可能會在含量、質(zhì)量和純度方面有重大變異。 

For example, you lackedadequate process validation studies. Your validation report summarized aretrospective analysis of a single process qualification batch, (b)(4).You manufactured and released this batch in 2015.Notably, testing of this batchfound stability failures of multiple quality attributes, including appearanceand viscosity. Your validation report was approved on March 17, 2017, shortlybefore we inspected your facility. You lack evidence of process validationbecause you have not addressed all potential sources of variation that must becontrolled to consistently yield drugs of uniform character and quality, andhave not demonstrated that the process is reproducible. 
例如，你們?nèi)狈ψ銐虻墓に囼炞C研究。你們的驗證報告總結(jié)了對XX單個工藝確認批準的回顧性分析。你們在2015后生產(chǎn)放行了該批次。特別是對該批次的檢測發(fā)現(xiàn)多個質(zhì)量屬性穩(wěn)定性失敗，包括外觀和粘度。你們的驗證報告于2017年3月17日批準，就在我們檢查你們工廠前不久。你們?nèi)狈に囼炞C證據(jù)，因為你們未說明所有潛在的波動來源，這些必須受控以持續(xù)產(chǎn)出均一屬性和質(zhì)量的藥品，且未證明工藝是可重復的。 

Senior managementstated that your firm has struggled with manufacturing this drug product, andthat you were still conducting research to gain better product and processunderstanding. Although you acknowledged a lack of understanding to assureconsistent quality, you still commercially distributed (b)(4) drugproducts to consumers. 
高級管理人員稱你們公司在為該藥品生產(chǎn)而努力，你們仍在進行研究以獲得更好的產(chǎn)品和工藝了解。盡管你們知道在如何確保一致質(zhì)量方面還缺乏了解，但你們還是商業(yè)化銷售了XX藥品給消費者。 

Each significantstage of a manufacturing process must be designed to assure that raw materialinputs, in-process materials, and finished drugs meet their quality attributesand specifications. Process validation evaluates the soundness of design andstate of control of a process throughout its lifecycle. Process qualificationstudies provide a determination whether an initial state of control has beenestablished. Successful process qualification studies are required prior tocommercial distribution. Thereafter, ongoing vigilant oversight of processperformance and product quality is essential to ensure you maintain a stablemanufacturing operation throughout the product lifecycle. 
生產(chǎn)工藝的每個重大階段都必須設計以確保原料輸入、中間體和制劑成品符合其質(zhì)量屬性和標準。工藝驗證評估一個工藝在其生命周期內(nèi)的設計合理性和受控狀態(tài)。工藝驗證研究能確定是否已建立起初始的受控狀態(tài)。在商業(yè)化銷售之前要求有成功的工藝確認研究。之后，對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量要有持續(xù)的警惕監(jiān)管，以確保你們在產(chǎn)品生命周期中維持穩(wěn)定性的生產(chǎn)操作。 

See FDA’s guidance document, ProcessValidation: General Principles and Practices, for general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation, athttps://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070336.pdf. 
參見FDA指南文件“工藝驗證：通則和規(guī)范”。 

3.      Your firm failed tofollow an adequate written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products and to use results of such stability testing to determine appropriate storage conditions and expiration dates (21 CFR211.166(a)).  
你公司未能遵守充分的書面檢測程序，以評估藥品的穩(wěn)定性特性，并使用此類穩(wěn)定性測試結(jié)果來確定適當?shù)拇尜A條件和有效期(21 CFR211.166(a))。 

You did not haveadequate stability data to demonstrate that the chemical and physicalproperties of your (b)(4) drug products remain acceptable throughout thelabeled (b)(4) expiry period. Two lots reviewed during our inspectionfailed on stability at various tests and time points. You distributed these twolots of (b)(4) drug products to the U.S. 
你們沒有足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證明你們XX藥品的理化特性在標示的XX有效期內(nèi)保持可接受。在我們檢查期間所審核的2批穩(wěn)定性試驗多個檢測和時間點失敗。你們將XX藥品的這2批銷往了美國。 

Batch (b)(4)failed for viscosity at multiple time points, and you terminated the stabilitystudy for batch (b)(4) after you identified phase separation in allsamples at the 9-month time point. 
批次XX在多個時間點粘度不合格，你們在發(fā)現(xiàn)所有樣品在9個月時間點都有相分離現(xiàn)象時終止了批次XX的穩(wěn)定性研究。 

At the time of theinspection, you had not taken appropriate action on these batches, such asnotifying your customer or recalling products from the market. 
在檢查期間，你們未對這些批次采取適當?shù)拇胧?，例如通知你們的客戶或從市場上召回產(chǎn)品。 

Inadequate Response  
回復不充分 

Your April 13, 2017,response to FDA’s inspectional observations wasinadequate. You did not provide sufficient evidence that you are takingcorrective actions to bring your operations into full compliance with CGMP. Inresponse to this letter, provide the following: 
你們于2017年4月13日提交針對FDA檢查缺陷的回復是不充分的。你們未提交充分的證據(jù)證明你們正在采取糾正措施使得你們的操作全面符合CGMP要求。在回復此函時，請?zhí)峤灰韵拢?nbsp;

A summary of the actions you     have taken to comprehensively remediate your investigation process, and an     improved procedure. 

你們已采取的全面彌補你們調(diào)查流程和改進程序的措施摘要

Your investigations, using your revised procedures, for all drug quality related failures. A detailed summary of your review of all test results, root causes of specification failures, affected batches distributed to the U.S. market, and related CAPA.

采用你們修訂后的程序?qū)λ兴幤焚|(zhì)量相關失敗進行的調(diào)查。你們對所有檢測結(jié)果、不合格根本原因、受影響銷往美國的批次和相關CAPA的審核摘要

A data-driven and scientifically sound process validation program that appropriately identifies sources of variability, and ensures oversight of intra-batch and inter-batch variation on an ongoing basis throughout the product lifecycle.

數(shù)據(jù)驅(qū)動的科學合理工藝驗證計劃，適當識別差異來源，確保在產(chǎn)品生命周期中對批內(nèi)和批間差異的持續(xù)監(jiān)管

Timelines for performing prospective process qualification for your drug products.

對你們藥品實施前瞻性工藝確認的時間表

A procedure describing your stability program.

描述你們穩(wěn)定性試驗計劃的程序

Data for (b)(4) batches successfully manufactured as part of prospective qualification     studies, to demonstrate that these batches are stable over the shelf life.

作為前瞻性確認研究的一部分的XX批次成功生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，以證明這些批次在貨架期內(nèi)是穩(wěn)定性

The disposition of (b)(4) batch (b)(4), including whether you plan to distribute it in the     U.S.

對XX批XX的處置，包括你們是否計劃在美國銷售

Data to demonstrate that your (b)(4)Test–BP method used to test drug products marketed in the U.S.is equivalent to, or better than, the current USP (b)(4)Test.

證明你們用于檢測銷往美國的藥品的XX測試-BP方法等同于或優(yōu)于當前USP的XX檢測的數(shù)據(jù)

A thorough assessment of your adherence to CGMP requirements, and a CAPA plan to assure full remediation. 

對你們遵循CGMP要求的徹底評估，以及確保全面彌補的CAPA計劃

You shouldcomprehensively address each of these items in your written response. 
你應在書面回復中全面說明每個項目。 

Quality UnitAuthority  
質(zhì)量部門權力 

Significant findingsin this letter indicate that your quality unit is not fully exercising itsauthority and/or responsibilities. Your firm must provide the quality unit withappropriate authority, sufficient resources, and staff to carry out itsresponsibilities and consistently ensure drug quality. 
在此函中的重大缺陷顯示出你們質(zhì)量部門沒有全面履行其權力和/或職責。你公司必須為質(zhì)量部門提供適當?shù)臋嗔?、足夠的資源和人員來履行其職責，持續(xù)確保藥品質(zhì)量。 

Responsibilities as acontractor  
作為合同商的職責 

Drugs must bemanufactured in conformance with CGMP. FDA is aware that many drugmanufacturers use independent contractors, such as production facilities,testing laboratories, packagers, and labelers. FDA regards contractors asextensions of the manufacturer. 
藥品生產(chǎn)必須符合CGMP。FDA明白許多藥品生產(chǎn)商使用獨立的合同商，例如生產(chǎn)場所、檢測實驗室、包裝商和貼標商。FDA認為合同生產(chǎn)商是生產(chǎn)商的延伸。 

You and yourcustomer, (b)(4), have a quality agreement for the manufacture of (b)(4)drug products. You are responsible for the quality of drugs you produce asa contract facility, regardless of agreements in place with product owners. Youare required to ensure that drugs are made in accordance with section501(a)(2)(B) of the FD&C Act for safety, identity, strength, quality, andpurity. See FDA’s guidance document, ContractManufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements, at https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM353925.pdf. 
你和你的客戶XX有XX藥品生產(chǎn)的質(zhì)量協(xié)議。雖然你們與藥品所有者簽有協(xié)議，但作為合同場所，你們對你們所生產(chǎn)的質(zhì)量負有責任。你們應確保藥品生產(chǎn)符合FDCA第501(a)(2)(B)部分對安全性、鑒別、劑量、質(zhì)量和純度的要求。參見FDA指南文件“藥品合同生產(chǎn)安排：質(zhì)量協(xié)議”。