受理號：CQZ1700334
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊
技術(shù)審評報告
(境內(nèi))
產(chǎn)品中文名稱：基因測序儀
產(chǎn)品管理類別：三類 6840
申請人名稱： 武漢華大智造科技有限公司
國家食品藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基 本 信 息
一、申請人名稱
武漢華大智造科技有限公司
二、申請人住所
武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)高新大道 666 號武漢國家生物產(chǎn)業(yè)基 地項目 B、C、D 區(qū)研發(fā)樓 B2 棟
三、生產(chǎn)地址
武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)高新二路388號武漢光谷國際生物醫(yī)藥企業(yè)加速器 3.1期24棟
產(chǎn)品審評摘要
一、產(chǎn)品概述
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
基因測序儀由主機、基因測序儀控制軟件（主機內(nèi)嵌集成，版 本號：V1）組成，其中主機包括主體架構(gòu)、操作系統(tǒng)主機、光學(xué)系 統(tǒng)、XYZ-平臺、芯片平臺、氣液系統(tǒng)、電子控制系統(tǒng)、試劑存儲系 統(tǒng)、電源系統(tǒng)、顯示系統(tǒng)。
（二）各模塊主要功能
主體架構(gòu)為儀器提供固定支撐；操作系統(tǒng)主機負(fù)責(zé)儀器控制， 數(shù)據(jù)采集與處理，數(shù)據(jù)存儲功能；光學(xué)系統(tǒng)負(fù)責(zé)測序芯片熒光信號 圖像采集；XYZ-平臺實現(xiàn)測序芯片掃描需要的運動及自動對焦功能； 芯片平臺負(fù)責(zé)測序芯片與管路的連通、芯片的溫度控制及調(diào)平；氣 液系統(tǒng)負(fù)責(zé)為儀器完成生化反應(yīng)提供必要流體及氣體支持；電子控 制系統(tǒng)負(fù)責(zé)儀器電子系統(tǒng)的調(diào)度與控制；試劑存儲系統(tǒng)提供試劑存 儲的環(huán)境；電源系統(tǒng)提供儀器運行需要的各種電源；顯示系統(tǒng)為實 現(xiàn)用戶交互顯示的界面；控制軟件實現(xiàn)對儀器部件的檢測及儀器流 路的清洗和維護的功能，執(zhí)行不同類型測序流程（任務(wù)）、監(jiān)控儀器 的部件狀態(tài)及對儀器的配置。
（三）產(chǎn)品適用范圍
該產(chǎn)品采用聯(lián)合探針錨定聚合測序技術(shù)，在臨床上用于對來源 于人體樣本的脫氧核糖核酸（DNA）進行測序，以檢測基因序列， 這些基因序列變化可能導(dǎo)致疾病或疾病易感性。該儀器在臨床上僅限于與食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的體外診斷試劑以及軟件配合使用，不用于人類全基因組的測序或從頭測序。
（四）型號
BGISEQ-50
（五）工作原理
基因測序儀采用 DNA 納米球（DNA Nanoball，DNB）以及聯(lián) 合探針錨定聚合（Combinatorial Probe Anchor Synthesis，cPAS）測 序核心技術(shù)，使用一種經(jīng)過特殊表面修飾的規(guī)則陣列芯片，每個修 飾位點僅固定一個 DNA 納米球，陣列芯片修飾位點的間距均一，可 保證不同納米球的光信號不會互相干擾，從而提高信號處理的準(zhǔn)確性。
通過儀器液路系統(tǒng)將測序試劑和帶有不同發(fā)光波長的熒光標(biāo)記 探針泵入測序芯片流動室，每個 DNA 納米球每個測序周期只結(jié)合一 種熒光標(biāo)記物，再由激光器激發(fā)熒光基團發(fā)光，不同熒光基團所發(fā) 射的光信號被互補金屬氧化物半導(dǎo)體(Complementary Metal Oxide Semiconductor, CMOS)相機采集。之后規(guī)則陣列芯片上的光信號經(jīng)過 處理后由隨機軟件轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號，傳輸?shù)接嬎銠C進行處理，以獲取待測樣本的堿基序列信息。
二、臨床前研究摘要
（一）產(chǎn)品安全性指標(biāo)
1.基因測序儀安全要求：符合 GB 4793.1-2007、GB 4793.9-2013、YY 0648-2008 和 GB7247.1-2012 的要求；
2.基因測序儀電磁兼容要求：符合 GB/T 18268.1-2010 和 GB/T
18268.26-2010 的要求；
3、基因測序儀環(huán)境試驗要求：符合 GB/T 14710-2009 中氣候環(huán)境 試驗 I 組，機械環(huán)境 I 組的規(guī)定。
（二）產(chǎn)品性能研究
1.樣本類型的驗證 對如下常見樣本類型進行了驗證，包括血清、血漿、福爾馬林
固定石蠟包埋（FFPE）、單細(xì)胞、宮頸脫落細(xì)胞。涵蓋對人基因組
DNA、細(xì)菌與病毒基因組 DNA 的檢測。
2.變異檢測的研究
（1）檢測單核苷酸多態(tài)性（SNP）和插入缺失（InDel）時，采 用基因測序儀對炎黃人類基因組參考 DNA 進行測序，獲取 100X 深 度的原始數(shù)據(jù)與 hg19 參考基因組進行比對，然后進行變異檢測，將 變異結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)變異數(shù)據(jù)庫進行一致性分析，數(shù)據(jù)顯示對單核苷酸 變異檢出準(zhǔn)確性為 91.75%；對插入缺失變異檢出準(zhǔn)確性為 93.93%；
（2）檢測無義突變、截短型移碼突變、2bp 以內(nèi)剪接突變、起 始密碼子丟失、多聚N（poly N）突變、純合缺失時，采用基因測序 儀對炎黃人類基因組參考 DNA 進行測序，在 6 個位點檢測中，基因 測序儀檢測結(jié)果與 Sanger 檢測結(jié)果一致性 100%；同時，在單個或 多個外顯子缺失/重復(fù)類型突變檢測中，基因測序儀準(zhǔn)確檢出已經(jīng)公 開確認(rèn)的外顯子缺失。
結(jié)論：基因測序儀可以對 SNP、InDel、無義突變、截短型移碼突變、2bp 以內(nèi)剪接突變、起始密碼子丟失、單個或多個外顯子缺 失/重復(fù)、polyN 突變、純合缺失的突變類型進行檢測。
3.測序數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的研究
采用基因測序儀（BGISEQ-50）檢測“測序儀性能評價用脫氧核 糖核酸國家參考品”，該測序儀的測序通量為 10.3Gb、序列數(shù)量為 257M，滿足測序通量大于 7.2Gb、序列數(shù)量大于 160M 的企業(yè)內(nèi)部 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制要求。
4.準(zhǔn)確度的研究
（1）采用“測序儀性能評價用脫氧核糖核酸國家參考品”進行檢 測，每個樣本分別檢測多次，比對準(zhǔn)確性在 99.06%-99.72%范圍， 準(zhǔn)確度結(jié)果均符合要求。
（2）采用“基因測序儀準(zhǔn)確度企業(yè)參考品”進行檢測，對同一個 參考品檢測多次，比對準(zhǔn)確性在 99.32%-99.46%范圍，準(zhǔn)確度結(jié)果 符合要求。
5.精密度的研究
（1）采用“測序儀性能評價用脫氧核糖核酸國家參考品”進行檢 測，精密度結(jié)果符合要求。
（2）采用“基因測序儀精密度企業(yè)參考品”進行檢測，對同一個 參考品檢測多次，變異系數(shù)（CV）在 0.04%-0.07%范圍，精密度結(jié) 果符合要求。
6.檢測的上/下限研究
（1）插入突變和缺失突變檢測的上/下限研究：選取炎黃人類
基因組參考 DNA 進行外顯子測序，過濾原始數(shù)據(jù)后與 hg19 參考序 列進行比對和 InDel 變異檢測分析。結(jié)果表明：基因測序儀對插入 突變檢測上限為 24bp，下限為 1bp；對缺失突變檢測上限為 21bp， 下限為 1bp。
（2）突變頻率檢測的下限研究：FFPE 樣本中突變頻率越低越 難檢出，越高越容易檢出，因此采用已知 FFPE 樣本中的 E746-A750 缺失突變進行檢測下限研究。結(jié)果表明：基因測序儀對該類缺失的 突變頻率檢測下限為 2%。
（3）GC 含量檢測的上/下限研究：選取炎黃人類基因組參考 DNA 進行外顯子測序，過濾原始數(shù)據(jù)后進行與 hg19 參考序列進行 比對，挑選出能與參考序列完全比對上的測序片段。結(jié)果表明：基 因測序儀對 GC 含量檢測上限為 86%，下限為 10%。
（4）PolyN 檢測的上/下限研究：選取炎黃人類基因組參考 DNA 進行外顯子測序，過濾原始數(shù)據(jù)后與 hg19 參考序列進行比對，挑選 出能與參考序列完全比對上的測序片段。結(jié)果表明：基因測序儀對 PolyN 的檢測上限為 9bp，檢測下限為 5bp。
7.臨床應(yīng)用項目的研究 為評估基因測序儀在臨床檢測方面的性能，分別挑選了 5 類具
有代表性的項目，其中人基因組 DNA 檢測包括染色體變異 [胎兒染 色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測項目、胚胎植入前染色體非 整倍體檢測項目] 、單核苷酸突變（EGFR/KRAS 基因突變聯(lián)合檢測項目）；病原體基因組 DNA 檢測包括病毒鑒定分型 [人乳頭瘤病毒（16、18 型）核酸分型檢測項目] 、病毒耐藥基因位點（乙型肝炎 拉米夫定 rtL180M 位點突變檢測項目），研究內(nèi)容包括提取方法、臨 床應(yīng)用項目企業(yè)參考品的符合性、交叉反應(yīng)物和干擾物質(zhì)以及臨床 樣本的研究。
（1）提取方法的研究 各應(yīng)用項目分別采用相應(yīng)的提取方法進行研究，結(jié)果表明，研
究的提取方法均適合臨床項目的應(yīng)用。（注：提取方法的研究不適用 于胚胎植入前染色體非整倍體檢測項目）。
（2）企業(yè)參考品的符合性研究 各應(yīng)用項目分別采用各自的企業(yè)參考品（包括準(zhǔn)確度或陰/陽性參考品、特異性、重復(fù)性、精密度、檢測限參考品）進行研究。結(jié) 果表明，檢測性能符合企業(yè)參考品要求。
（3）交叉反應(yīng)物質(zhì)和干擾物質(zhì)的研究 各應(yīng)用項目分別驗證了常見的不同濃度的交叉反應(yīng)物質(zhì)和干擾
物質(zhì)。結(jié)果表明，不影響其在基因測序儀（BGISEQ-50）上的正常 檢出。
（4）臨床樣本的研究 各應(yīng)用項目分別采用具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床樣本進行驗證，結(jié)
果符合要求。
8.儀器的局限性
（1）基因測序儀（BGISEQ-50）不用于人類全基因組的測序或從頭測序。
（2）目前該測序儀僅對胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13） 檢測項目、胚胎植入前染色體非整倍體檢測項目、EGFR/KRAS 基 因突變聯(lián)合檢測項目、人乳頭瘤病毒（16、18 型）核酸分型檢測項 目和乙型肝炎拉米夫定 rtL180M 位點突變檢測項目的性能進行了研 究。但該儀器作為通用測序平臺，可進一步在其上開發(fā)其他臨床檢 測項目，這些項目與之配套使用時需進行全面評價，對應(yīng)的體外診 斷試劑和軟件須得到食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。
（三）產(chǎn)品有效期和包裝申請人提供了有效期的驗證報告，驗證試驗為加速老化試驗， 包括產(chǎn)品穩(wěn)定性和包裝完整性。
根據(jù)有效期影響因素表，從合理可預(yù)見的最嚴(yán)格的應(yīng)用場景出 發(fā)，對使用該產(chǎn)品的影響因素進行壽命評估及測試，為保證使用者 的安全和臨床應(yīng)用中檢測的準(zhǔn)確性，確定該產(chǎn)品有效期為 7 年。包 裝經(jīng)環(huán)境試驗驗證，符合運輸和貯存要求。
（四）軟件研究
該產(chǎn)品按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求， 提交了軟件描述文檔和軟件版本命名規(guī)則聲明。
軟件完整版本號由四部分組成，軟件版本命名規(guī)則遵循風(fēng)險從 高原則，即不能區(qū)分重大軟件更新和輕微軟件更新則按照重大軟件 更新處理，不能區(qū)分增強類軟件更新和糾正類軟件更新則按照增強 類軟件更新處理（表 2）。
申請人提交的軟件描述文檔符合要求。
表 2.軟件版本說明
|
發(fā)布版本號 |
完整版本號 |
更新內(nèi)容 |
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V1 |
V1.0.0.434 |
第一個發(fā)布版本 |
（五）其他
無。
三、臨床評價摘要
臨床評價依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價指導(dǎo)原則》，通過“同品種醫(yī) 療器械臨床試驗和臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價”進行。
（一）同品種醫(yī)療器械信息摘要 1.同品種醫(yī)療器械“基因測序儀（BGISEQ-500）”的信息摘要 預(yù)期用途：該產(chǎn)品采用聯(lián)合探針錨定聚合測序技術(shù)，在臨床上用于對來源于人體樣本的脫氧核糖核酸（DNA）進行測序，以檢測基因變化，這些基因變化可能導(dǎo)致存在疾病或易感性。該儀器在臨 床上僅限于與國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的體外診斷試劑以及 儀器配套隨機軟件配合使用，且不用于人類全基因組的測序或從頭測序。
結(jié)構(gòu)組成：基因測序儀由主機、控制主機（IPC）及基因測序儀 控制軟件（V 1）組成；其中主機包括主體架構(gòu)、光學(xué)系統(tǒng)、XYZ- 平臺、氣液系統(tǒng)、電子控制系統(tǒng)、芯片平臺、試劑存儲冰箱、電源 系統(tǒng)、顯示系統(tǒng)。
工作原理：基因測序儀采用 DNA 納米球以及聯(lián)合探針錨定聚合
測序核心技術(shù)，使用一種經(jīng)過特殊表面修飾的規(guī)則陣列芯片，每個修飾位點僅固定一個 DNA 納米球，陣列芯片修飾位點的間距均一， 可保證不同納米球的光信號不會互相干擾，從而提高信號處理的準(zhǔn)確性。
通過儀器液路系統(tǒng)將測序試劑和帶有不同發(fā)光波長的熒光標(biāo)記 探針泵入測序芯片流動室，每個 DNA 納米球每個測序周期只結(jié)合一 種熒光標(biāo)記物，再由激光器激發(fā)熒光基團發(fā)光，不同熒光基團所發(fā) 射的光信號被科學(xué)級 CMOS 相機采集。之后規(guī)則陣列芯片上的光信 號經(jīng)過處理后由隨機軟件轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號，傳輸?shù)接嬎銠C進行處理， 就能獲取待測樣本的堿基序列信息。
2.與同品種醫(yī)療器械對比的異同性
基因測序儀（BGISEQ-50）與基因測序儀（BGISEQ-500）在基 本原理，安全性評價，軟件核心功能，產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)， 適用范圍，使用方法，禁忌癥，防范措施和警告方面基本一致（詳見表3）。
基因測序儀（BGISEQ-50）與基因測序儀（BGISEQ-500）的差 異性詳見表 3。
表3.申報產(chǎn)品基因測序儀（BGISEQ-50）與同品種醫(yī)療器械 基因測序儀(BGISEQ-500)對比表
3. 同品種醫(yī)療器械的判定
通過與同品種醫(yī)療器械信息的比對以及申報產(chǎn)品臨床前研究（詳見“二、臨床前研究摘要），并對上述數(shù)據(jù)進行分析評價，證明申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利 影響。
結(jié)論：二者之間基本等同，屬于同品種醫(yī)療器械。
（二）同品種醫(yī)療器械的臨床試驗和臨床使用的數(shù)據(jù)分析
申請人提交了同品種醫(yī)療器械“基因測序儀（BGISEQ-500）” 的臨床試驗資料以及臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（包括中國境內(nèi)和境外公 開發(fā)表的科學(xué)文獻和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床文獻數(shù)據(jù)、臨 床經(jīng)驗數(shù)據(jù)）。按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，對 上述數(shù)據(jù)進行了分析評價（數(shù)據(jù)的質(zhì)量評價、建立數(shù)據(jù)集、對數(shù)據(jù) 進行統(tǒng)計分析），綜合不同數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果，形成臨床評價報告。
（三）臨床評價結(jié)論
通過同品種醫(yī)療器械臨床評價得出如下結(jié)論：在正常使用條件 下，基因測序儀（BGISEQ-50）可達到其預(yù)期性能，滿足適用范圍 要求；與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險可接受；產(chǎn)品的性能和安全 性均可得到適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。
申請人提交的臨床評價報告符合要求。
四、風(fēng)險分析及說明書提示
（一）風(fēng)險分析
參照“YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用” 標(biāo)準(zhǔn)，對基因測序儀（BGISEQ-50）進行風(fēng)險分析。該產(chǎn)品帶來的 臨床獲益為：在臨床上用于對來源于人體樣本的脫氧核糖核酸（DNA） 進行測序，以檢測基因序列，這些基因序列變化可能導(dǎo)致疾病或疾 病易感性。
風(fēng)險控制：通過對該產(chǎn)品在臨床使用中可能為患者帶來的風(fēng)險、 目前已知的及可預(yù)料到的風(fēng)險采取風(fēng)險控制措施后，驗證該產(chǎn)品不存在不可接受（U）級別的風(fēng)險項，風(fēng)險等級為最低合理可行（ALARP）的風(fēng)險項經(jīng)過剩余風(fēng)險評估，證明所有的剩余風(fēng)險可接受。 結(jié)論：經(jīng)綜合評價，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的獲益/受益大于風(fēng)險。
（二）說明書提示
盡管目前認(rèn)為該產(chǎn)品的受益大于風(fēng)險，但為保證用械安全，基 于對主要剩余風(fēng)險的防控，已在產(chǎn)品說明書中提示以下信息：
1.適用范圍：該儀器采用聯(lián)合探針錨定聚合測序技術(shù)，在臨床 上用于對來源于人體樣本的脫氧核糖核酸（DNA）進行測序，以檢 測基因序列，這些基因序列變化可能導(dǎo)致疾病或疾病易感性。該儀 器在臨床上僅限于與食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的體外診斷試劑以 及軟件配合使用，不用于人類全基因組的測序或從頭測序。
2.警示及注意事項：產(chǎn)品說明書中的安全信息章節(jié)介紹了該儀 器所需注意的安全信息，包括通用安全、電氣安全、機械安全、配 件安全和生物安全等，并明確提示在操作儀器前需仔細(xì)閱讀相關(guān)內(nèi) 容及保管好說明書以備隨時查閱。
綜合評價意見
本申報項目為境內(nèi)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，屬于優(yōu)先審批項 目（編號：20170009）。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求，依 據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第 680 號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號）等 相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評價后，建議準(zhǔn)予注冊。
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