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資訊中心

【CMDE】公開基因測序儀技術(shù)審評報告

2018-01-09 3053



受理號:CQZ1700334




醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊

技術(shù)審評報告


(境內(nèi))





產(chǎn)品中文名稱:基因測序儀 

產(chǎn)品管理類別:三類 6840

申請人名稱: 武漢華大智造科技有限公司



國家食品藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

 


基 本 信 息


一、申請人名稱

武漢華大智造科技有限公司

二、申請人住所

武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)高新大道 666 號武漢國家生物產(chǎn)業(yè)基 地項目 B、C、D 區(qū)研發(fā)樓 B2 棟

三、生產(chǎn)地址

武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)高新二路388號武漢光谷國際生物醫(yī)藥企業(yè)加速器 3.1期24棟

 


產(chǎn)品審評摘要


一、產(chǎn)品概述

 (一)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

基因測序儀由主機、基因測序儀控制軟件(主機內(nèi)嵌集成,版 本號:V1)組成,其中主機包括主體架構(gòu)、操作系統(tǒng)主機、光學(xué)系 統(tǒng)、XYZ-平臺、芯片平臺、氣液系統(tǒng)、電子控制系統(tǒng)、試劑存儲系 統(tǒng)、電源系統(tǒng)、顯示系統(tǒng)。

(二)各模塊主要功能

主體架構(gòu)為儀器提供固定支撐;操作系統(tǒng)主機負(fù)責(zé)儀器控制, 數(shù)據(jù)采集與處理,數(shù)據(jù)存儲功能;光學(xué)系統(tǒng)負(fù)責(zé)測序芯片熒光信號 圖像采集;XYZ-平臺實現(xiàn)測序芯片掃描需要的運動及自動對焦功能; 芯片平臺負(fù)責(zé)測序芯片與管路的連通、芯片的溫度控制及調(diào)平;氣 液系統(tǒng)負(fù)責(zé)為儀器完成生化反應(yīng)提供必要流體及氣體支持;電子控 制系統(tǒng)負(fù)責(zé)儀器電子系統(tǒng)的調(diào)度與控制;試劑存儲系統(tǒng)提供試劑存 儲的環(huán)境;電源系統(tǒng)提供儀器運行需要的各種電源;顯示系統(tǒng)為實 現(xiàn)用戶交互顯示的界面;控制軟件實現(xiàn)對儀器部件的檢測及儀器流 路的清洗和維護的功能,執(zhí)行不同類型測序流程(任務(wù))、監(jiān)控儀器 的部件狀態(tài)及對儀器的配置。

(三)產(chǎn)品適用范圍

該產(chǎn)品采用聯(lián)合探針錨定聚合測序技術(shù),在臨床上用于對來源 于人體樣本的脫氧核糖核酸(DNA)進行測序,以檢測基因序列, 這些基因序列變化可能導(dǎo)致疾病或疾病易感性。該儀器在臨床上僅限于與食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的體外診斷試劑以及軟件配合使用,不用于人類全基因組的測序或從頭測序。

(四)型號

BGISEQ-50

(五)工作原理

基因測序儀采用 DNA 納米球(DNA Nanoball,DNB)以及聯(lián) 合探針錨定聚合(Combinatorial Probe Anchor Synthesis,cPAS)測 序核心技術(shù),使用一種經(jīng)過特殊表面修飾的規(guī)則陣列芯片,每個修 飾位點僅固定一個 DNA 納米球,陣列芯片修飾位點的間距均一,可 保證不同納米球的光信號不會互相干擾,從而提高信號處理的準(zhǔn)確性。

通過儀器液路系統(tǒng)將測序試劑和帶有不同發(fā)光波長的熒光標(biāo)記 探針泵入測序芯片流動室,每個 DNA 納米球每個測序周期只結(jié)合一 種熒光標(biāo)記物,再由激光器激發(fā)熒光基團發(fā)光,不同熒光基團所發(fā) 射的光信號被互補金屬氧化物半導(dǎo)體(Complementary Metal Oxide Semiconductor, CMOS)相機采集。之后規(guī)則陣列芯片上的光信號經(jīng)過 處理后由隨機軟件轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號,傳輸?shù)接嬎銠C進行處理,以獲取待測樣本的堿基序列信息。



二、臨床前研究摘要

(一)產(chǎn)品安全性指標(biāo)

1.基因測序儀安全要求:符合 GB 4793.1-2007、GB 4793.9-2013、YY 0648-2008 和 GB7247.1-2012 的要求;

2.基因測序儀電磁兼容要求:符合 GB/T 18268.1-2010 和 GB/T

18268.26-2010 的要求;

3、基因測序儀環(huán)境試驗要求:符合 GB/T 14710-2009 中氣候環(huán)境 試驗 I 組,機械環(huán)境 I 組的規(guī)定。

(二)產(chǎn)品性能研究

1.樣本類型的驗證 對如下常見樣本類型進行了驗證,包括血清、血漿、福爾馬林

固定石蠟包埋(FFPE)、單細(xì)胞、宮頸脫落細(xì)胞。涵蓋對人基因組

DNA、細(xì)菌與病毒基因組 DNA 的檢測。

2.變異檢測的研究

(1)檢測單核苷酸多態(tài)性(SNP)和插入缺失(InDel)時,采 用基因測序儀對炎黃人類基因組參考 DNA 進行測序,獲取 100X 深 度的原始數(shù)據(jù)與 hg19 參考基因組進行比對,然后進行變異檢測,將 變異結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)變異數(shù)據(jù)庫進行一致性分析,數(shù)據(jù)顯示對單核苷酸 變異檢出準(zhǔn)確性為 91.75%;對插入缺失變異檢出準(zhǔn)確性為 93.93%;

(2)檢測無義突變、截短型移碼突變、2bp 以內(nèi)剪接突變、起 始密碼子丟失、多聚N(poly N)突變、純合缺失時,采用基因測序 儀對炎黃人類基因組參考 DNA 進行測序,在 6 個位點檢測中,基因 測序儀檢測結(jié)果與 Sanger 檢測結(jié)果一致性 100%;同時,在單個或 多個外顯子缺失/重復(fù)類型突變檢測中,基因測序儀準(zhǔn)確檢出已經(jīng)公 開確認(rèn)的外顯子缺失。

 結(jié)論:基因測序儀可以對     SNP、InDel、無義突變、截短型移碼突變、2bp 以內(nèi)剪接突變、起始密碼子丟失、單個或多個外顯子缺 失/重復(fù)、polyN 突變、純合缺失的突變類型進行檢測。

3.測序數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的研究

采用基因測序儀(BGISEQ-50)檢測“測序儀性能評價用脫氧核 糖核酸國家參考品”,該測序儀的測序通量為 10.3Gb、序列數(shù)量為 257M,滿足測序通量大于 7.2Gb、序列數(shù)量大于 160M 的企業(yè)內(nèi)部 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制要求。

4.準(zhǔn)確度的研究

(1)采用“測序儀性能評價用脫氧核糖核酸國家參考品”進行檢 測,每個樣本分別檢測多次,比對準(zhǔn)確性在 99.06%-99.72%范圍, 準(zhǔn)確度結(jié)果均符合要求。

(2)采用“基因測序儀準(zhǔn)確度企業(yè)參考品”進行檢測,對同一個 參考品檢測多次,比對準(zhǔn)確性在 99.32%-99.46%范圍,準(zhǔn)確度結(jié)果 符合要求。

5.精密度的研究

(1)采用“測序儀性能評價用脫氧核糖核酸國家參考品”進行檢 測,精密度結(jié)果符合要求。

(2)采用“基因測序儀精密度企業(yè)參考品”進行檢測,對同一個 參考品檢測多次,變異系數(shù)(CV)在 0.04%-0.07%范圍,精密度結(jié) 果符合要求。

6.檢測的上/下限研究

 (1)插入突變和缺失突變檢測的上/下限研究:選取炎黃人類

基因組參考 DNA 進行外顯子測序,過濾原始數(shù)據(jù)后與 hg19 參考序 列進行比對和 InDel 變異檢測分析。結(jié)果表明:基因測序儀對插入 突變檢測上限為 24bp,下限為 1bp;對缺失突變檢測上限為 21bp, 下限為 1bp。

(2)突變頻率檢測的下限研究:FFPE 樣本中突變頻率越低越 難檢出,越高越容易檢出,因此采用已知 FFPE 樣本中的 E746-A750 缺失突變進行檢測下限研究。結(jié)果表明:基因測序儀對該類缺失的 突變頻率檢測下限為 2%。

(3)GC 含量檢測的上/下限研究:選取炎黃人類基因組參考 DNA 進行外顯子測序,過濾原始數(shù)據(jù)后進行與 hg19 參考序列進行 比對,挑選出能與參考序列完全比對上的測序片段。結(jié)果表明:基 因測序儀對 GC 含量檢測上限為 86%,下限為 10%。

(4)PolyN 檢測的上/下限研究:選取炎黃人類基因組參考 DNA 進行外顯子測序,過濾原始數(shù)據(jù)后與 hg19 參考序列進行比對,挑選 出能與參考序列完全比對上的測序片段。結(jié)果表明:基因測序儀對 PolyN 的檢測上限為 9bp,檢測下限為 5bp。

7.臨床應(yīng)用項目的研究 為評估基因測序儀在臨床檢測方面的性能,分別挑選了 5 類具

有代表性的項目,其中人基因組 DNA 檢測包括染色體變異 [胎兒染 色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測項目、胚胎植入前染色體非 整倍體檢測項目] 、單核苷酸突變(EGFR/KRAS 基因突變聯(lián)合檢測項目);病原體基因組 DNA 檢測包括病毒鑒定分型 [人乳頭瘤病毒(16、18 型)核酸分型檢測項目] 、病毒耐藥基因位點(乙型肝炎 拉米夫定 rtL180M 位點突變檢測項目),研究內(nèi)容包括提取方法、臨 床應(yīng)用項目企業(yè)參考品的符合性、交叉反應(yīng)物和干擾物質(zhì)以及臨床 樣本的研究。

(1)提取方法的研究 各應(yīng)用項目分別采用相應(yīng)的提取方法進行研究,結(jié)果表明,研

究的提取方法均適合臨床項目的應(yīng)用。(注:提取方法的研究不適用 于胚胎植入前染色體非整倍體檢測項目)。

(2)企業(yè)參考品的符合性研究 各應(yīng)用項目分別采用各自的企業(yè)參考品(包括準(zhǔn)確度或陰/陽性參考品、特異性、重復(fù)性、精密度、檢測限參考品)進行研究。結(jié) 果表明,檢測性能符合企業(yè)參考品要求。

(3)交叉反應(yīng)物質(zhì)和干擾物質(zhì)的研究 各應(yīng)用項目分別驗證了常見的不同濃度的交叉反應(yīng)物質(zhì)和干擾

物質(zhì)。結(jié)果表明,不影響其在基因測序儀(BGISEQ-50)上的正常 檢出。

(4)臨床樣本的研究 各應(yīng)用項目分別采用具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床樣本進行驗證,結(jié)

果符合要求。

8.儀器的局限性

(1)基因測序儀(BGISEQ-50)不用于人類全基因組的測序或從頭測序。

(2)目前該測序儀僅對胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13) 檢測項目、胚胎植入前染色體非整倍體檢測項目、EGFR/KRAS 基 因突變聯(lián)合檢測項目、人乳頭瘤病毒(16、18 型)核酸分型檢測項 目和乙型肝炎拉米夫定 rtL180M 位點突變檢測項目的性能進行了研 究。但該儀器作為通用測序平臺,可進一步在其上開發(fā)其他臨床檢 測項目,這些項目與之配套使用時需進行全面評價,對應(yīng)的體外診 斷試劑和軟件須得到食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

(三)產(chǎn)品有效期和包裝申請人提供了有效期的驗證報告,驗證試驗為加速老化試驗, 包括產(chǎn)品穩(wěn)定性和包裝完整性。

根據(jù)有效期影響因素表,從合理可預(yù)見的最嚴(yán)格的應(yīng)用場景出 發(fā),對使用該產(chǎn)品的影響因素進行壽命評估及測試,為保證使用者 的安全和臨床應(yīng)用中檢測的準(zhǔn)確性,確定該產(chǎn)品有效期為 7 年。包 裝經(jīng)環(huán)境試驗驗證,符合運輸和貯存要求。

(四)軟件研究

該產(chǎn)品按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求, 提交了軟件描述文檔和軟件版本命名規(guī)則聲明。

軟件完整版本號由四部分組成,軟件版本命名規(guī)則遵循風(fēng)險從 高原則,即不能區(qū)分重大軟件更新和輕微軟件更新則按照重大軟件 更新處理,不能區(qū)分增強類軟件更新和糾正類軟件更新則按照增強 類軟件更新處理(表 2)。

 

申請人提交的軟件描述文檔符合要求。

表 2.軟件版本說明


發(fā)布版

完整版

更新內(nèi)容

 

V1

 

V1.0.0.434

第一個發(fā)布版本

(五)其他


無。


三、臨床評價摘要

臨床評價依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價指導(dǎo)原則》,通過“同品種醫(yī) 療器械臨床試驗和臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價”進行。

(一)同品種醫(yī)療器械信息摘要 1.同品種醫(yī)療器械“基因測序儀(BGISEQ-500)”的信息摘要 預(yù)期用途:該產(chǎn)品采用聯(lián)合探針錨定聚合測序技術(shù),在臨床上用于對來源于人體樣本的脫氧核糖核酸(DNA)進行測序,以檢測基因變化,這些基因變化可能導(dǎo)致存在疾病或易感性。該儀器在臨 床上僅限于與國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的體外診斷試劑以及 儀器配套隨機軟件配合使用,且不用于人類全基因組的測序或從頭測序。

結(jié)構(gòu)組成:基因測序儀由主機、控制主機(IPC)及基因測序儀 控制軟件(V 1)組成;其中主機包括主體架構(gòu)、光學(xué)系統(tǒng)、XYZ- 平臺、氣液系統(tǒng)、電子控制系統(tǒng)、芯片平臺、試劑存儲冰箱、電源 系統(tǒng)、顯示系統(tǒng)。

工作原理:基因測序儀采用 DNA 納米球以及聯(lián)合探針錨定聚合

 

測序核心技術(shù),使用一種經(jīng)過特殊表面修飾的規(guī)則陣列芯片,每個修飾位點僅固定一個 DNA 納米球,陣列芯片修飾位點的間距均一, 可保證不同納米球的光信號不會互相干擾,從而提高信號處理的準(zhǔn)確性。

通過儀器液路系統(tǒng)將測序試劑和帶有不同發(fā)光波長的熒光標(biāo)記 探針泵入測序芯片流動室,每個 DNA 納米球每個測序周期只結(jié)合一 種熒光標(biāo)記物,再由激光器激發(fā)熒光基團發(fā)光,不同熒光基團所發(fā) 射的光信號被科學(xué)級 CMOS 相機采集。之后規(guī)則陣列芯片上的光信 號經(jīng)過處理后由隨機軟件轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號,傳輸?shù)接嬎銠C進行處理, 就能獲取待測樣本的堿基序列信息。

2.與同品種醫(yī)療器械對比的異同性

基因測序儀(BGISEQ-50)與基因測序儀(BGISEQ-500)在基 本原理,安全性評價,軟件核心功能,產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn), 適用范圍,使用方法,禁忌癥,防范措施和警告方面基本一致(詳見表3)。


基因測序儀(BGISEQ-50)與基因測序儀(BGISEQ-500)的差 異性詳見表 3。


表3.申報產(chǎn)品基因測序儀(BGISEQ-50)與同品種醫(yī)療器械 基因測序儀(BGISEQ-500)對比表


 

 

 

3. 同品種醫(yī)療器械的判定

通過與同品種醫(yī)療器械信息的比對以及申報產(chǎn)品臨床前研究(詳見“二、臨床前研究摘要),并對上述數(shù)據(jù)進行分析評價,證明申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利 影響。

結(jié)論:二者之間基本等同,屬于同品種醫(yī)療器械。

 (二)同品種醫(yī)療器械的臨床試驗和臨床使用的數(shù)據(jù)分析

申請人提交了同品種醫(yī)療器械“基因測序儀(BGISEQ-500)” 的臨床試驗資料以及臨床使用獲得的數(shù)據(jù)(包括中國境內(nèi)和境外公 開發(fā)表的科學(xué)文獻和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù),包括臨床文獻數(shù)據(jù)、臨 床經(jīng)驗數(shù)據(jù))。按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求,對 上述數(shù)據(jù)進行了分析評價(數(shù)據(jù)的質(zhì)量評價、建立數(shù)據(jù)集、對數(shù)據(jù) 進行統(tǒng)計分析),綜合不同數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果,形成臨床評價報告。

(三)臨床評價結(jié)論

通過同品種醫(yī)療器械臨床評價得出如下結(jié)論:在正常使用條件 下,基因測序儀(BGISEQ-50)可達到其預(yù)期性能,滿足適用范圍 要求;與預(yù)期受益相比較,產(chǎn)品的風(fēng)險可接受;產(chǎn)品的性能和安全 性均可得到適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。

申請人提交的臨床評價報告符合要求。


四、風(fēng)險分析及說明書提示


(一)風(fēng)險分析

參照“YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用” 標(biāo)準(zhǔn),對基因測序儀(BGISEQ-50)進行風(fēng)險分析。該產(chǎn)品帶來的 臨床獲益為:在臨床上用于對來源于人體樣本的脫氧核糖核酸(DNA) 進行測序,以檢測基因序列,這些基因序列變化可能導(dǎo)致疾病或疾 病易感性。

風(fēng)險控制:通過對該產(chǎn)品在臨床使用中可能為患者帶來的風(fēng)險、 目前已知的及可預(yù)料到的風(fēng)險采取風(fēng)險控制措施后,驗證該產(chǎn)品不存在不可接受(U)級別的風(fēng)險項,風(fēng)險等級為最低合理可行(ALARP)的風(fēng)險項經(jīng)過剩余風(fēng)險評估,證明所有的剩余風(fēng)險可接受。 結(jié)論:經(jīng)綜合評價,在目前認(rèn)知水平上,認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的獲益/受益大于風(fēng)險。


(二)說明書提示


盡管目前認(rèn)為該產(chǎn)品的受益大于風(fēng)險,但為保證用械安全,基 于對主要剩余風(fēng)險的防控,已在產(chǎn)品說明書中提示以下信息:

1.適用范圍:該儀器采用聯(lián)合探針錨定聚合測序技術(shù),在臨床 上用于對來源于人體樣本的脫氧核糖核酸(DNA)進行測序,以檢 測基因序列,這些基因序列變化可能導(dǎo)致疾病或疾病易感性。該儀 器在臨床上僅限于與食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的體外診斷試劑以 及軟件配合使用,不用于人類全基因組的測序或從頭測序。

2.警示及注意事項:產(chǎn)品說明書中的安全信息章節(jié)介紹了該儀 器所需注意的安全信息,包括通用安全、電氣安全、機械安全、配 件安全和生物安全等,并明確提示在操作儀器前需仔細(xì)閱讀相關(guān)內(nèi) 容及保管好說明書以備隨時查閱。

 

綜合評價意見

本申報項目為境內(nèi)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊,屬于優(yōu)先審批項 目(編號:20170009)。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求,依 據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(國務(wù)院令第 680 號)、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號)等 相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章,經(jīng)系統(tǒng)評價后,建議準(zhǔn)予注冊。