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關(guān)于公開征求《遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知

各有關(guān)單位：

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2020年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。經(jīng)文獻(xiàn)匯集、企業(yè)調(diào)研、專題研討和專家討論，形成了征求意見稿。

為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可操作性，即日起在網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見或建議，推動指導(dǎo)原則的豐富和完善。

請將意見或建議以電子郵件的形式于2020年9月17日前反饋我中心。

聯(lián)系人：方麗、史裕英、關(guān)紅

電話: 010-86452538;010-86452879;010-86452594

電子郵箱：fangli@cmde.org.cn

shiyy@cmde.org.cn

guanhong@cmde.org.cn

附件：1. 遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)

2. 反饋意見表

國家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

020年8月19日

遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

適用范圍

耳聾是一種常見的感覺障礙性疾病,耳聾病因復(fù)雜，目前研究認(rèn)為約60%重度耳聾的發(fā)病與遺傳有關(guān)，另外40%有可能與環(huán)境或其他因素有關(guān)。遺傳性耳聾主要涉及四種遺傳方式：常染色體隱性、常染色體顯性、線粒體遺傳、性連鎖。按照耳聾出現(xiàn)時間可分為先天性耳聾和后天性耳聾。某些遺傳性耳聾也可表現(xiàn)出后天性耳聾，如藥物性耳聾、大前庭水管綜合征等。按耳聾和言語功能發(fā)育的關(guān)系可分為語前聾和語后聾。言語功能發(fā)育之前發(fā)生的重度或極重度耳聾稱為語前聾，在言語功能發(fā)育完成后開始的耳聾稱為語后聾。一般來說，常染色體隱性遺傳性耳聾表現(xiàn)為先天性聾或語前聾，常染色體顯性遺傳耳聾多表現(xiàn)為語后聾或漸進(jìn)性聽力下降。遺傳性耳聾根據(jù)是否伴有多個系統(tǒng)病變分為綜合征型耳聾與非綜合征型耳聾，綜合征型耳聾一般除了聽力損傷外還伴有其他器官系統(tǒng)異常，表型為多種表型，與非綜合征型耳聾相比其遺傳背景更為復(fù)雜。目前遺傳性耳聾中約有30%為綜合征型耳聾，70%為非綜合征型耳聾。其中，常染色體隱性非綜合征型耳聾最常見，約占80%，染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾約占15%。

耳聾具有顯著的遺傳異質(zhì)性，不同的種族中常見的致聾基因不同，進(jìn)化過程造成了人種間遺傳差異、人群遷徙和血源融合又導(dǎo)致了局部地區(qū)人群遺傳背景的復(fù)雜化，中國耳聾人群中基因突變熱點(diǎn)、突變譜、表型與基因型對應(yīng)性與西方耳聾人群存在一定差異。在我國，約70%的變異來自于GJB2、SLC26A4、GJB3及線粒體DNA 12SrRNA 等4個基因。目前常規(guī)建議進(jìn)行的檢測位點(diǎn)主要涉及4個基因的9個突變位點(diǎn)，具體為GJB2基因：c.35delG、c.235delC、c.176-191dell6和c.299-300delAT;SLC26A4基因：c.2168A>G和c.919-2A>G(IVS7-2A>G);GJB3基因：c.538C>T ;12SrRNA基因：m.1494C>T和m.1555A>G。各位點(diǎn)相關(guān)情況如下：

GJB 2基因：GJB2基因位于人類染色體13q11-12，其基因短小，包含2個外顯子，編碼226個氨基酸，編碼縫隙連接蛋白26，耳蝸縫隙連接蛋白的作用是維持內(nèi)耳鉀離子平衡，同時在內(nèi)耳的生理功能中發(fā)揮非常復(fù)雜的作用，包括參與第二信使的轉(zhuǎn)運(yùn)及耳蝸內(nèi)電位的產(chǎn)生。目前已發(fā)現(xiàn)的GJB2基因致聾突變超過200個，是迄今為止在多個人種中最常見的致聾基因，國外研究認(rèn)為常染色體隱性遺傳性耳聾患者中，約有50%由GJB2基因突變引起。但是該基因致聾比例在不同人種中存在差異。其主要突變方式為缺失，其中，c.235delC是中國人群中發(fā)生頻率最高的突變，其他位點(diǎn)還包括c.299-300delAT、c.176-191del16、c.35delG等。

SLC26A4基因：又稱PDS基因，位于人類染色體7q31,含有21個外顯子，編碼離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，在機(jī)體離子成分平衡的維持中發(fā)揮重要作用。該基因突變會導(dǎo)致Pendred綜合征(耳聾-甲狀腺腫綜合征)和常染色體隱性非綜合征耳聾4型(DFNB4)，二者均伴有內(nèi)耳發(fā)育最常見的畸形前庭水管擴(kuò)大。在我國，約96%的前庭水管擴(kuò)大患者由SLC26A4基因突變導(dǎo)致，中國耳聾人群中該基因突變檢出率為20.35%，目前發(fā)現(xiàn)的該基因致病突變眾多，在中國c.919-2A>G、c.2168A>G為攜帶頻率最高的SLC26A4基因熱點(diǎn)突變，其次還有c.1229C>T、c.1975G>C、c.1174A>T等。突變等位基因按外顯子排名由高到低位：外顯子7+8、外顯子10、外顯子19、外顯子17、外顯子15。發(fā)生在上述外顯子上突變約占90.61%。

GJB3基因：位于染色體1p35-p33，編碼縫隙連接蛋白31，是國內(nèi)發(fā)現(xiàn)、克隆并鑒定的第一個的耳聾相關(guān)基因，可以引起常染色體顯性或者隱性遺傳。主要突變形式有c.538C>T的無義突變和c.547G>A的錯義突變，其可能與語后高頻聽力下降相關(guān)，目前國外對GJB3基因突變引起耳聾的報(bào)道較少。

線粒體DNA(mtDNA)突變：mtDNA是存在于細(xì)胞質(zhì)中、獨(dú)立于核染色體的基因組，由于受精卵所含有的mtDNA來自于卵子的細(xì)胞質(zhì)，因此主要為母系遺傳。在細(xì)胞復(fù)制過程中mtDNA突變隨機(jī)分配，母親-子代突變比例可能差異較大，mtDNA存在狀態(tài)閾值，即只有突變型DNA達(dá)到一定負(fù)荷率或mtDNA功能缺陷到一定程度才會產(chǎn)生相應(yīng)表型。由mtDNA突變而引起的耳聾包括綜合征型耳聾和非綜合征型耳聾，其中mtDNA 12SrRNA上的m.1555A>G、m.1494C>T突變是氨基糖苷類藥物致聾的易感位點(diǎn)，突變攜帶者對氨基糖甙類藥物異常敏感，低劑量使用該類藥物就可能會出現(xiàn)耳鳴，甚至嚴(yán)重的聽力下降。此外，mtDNA突變還可能引起綜合征型耳聾，例如Kearns-Sayre綜合征、肌陣攣癲癇伴碎紅纖維病等。

除上述列舉的代表性基因突變外，至今已有眾多其他耳聾相關(guān)的致病基因被克隆或鑒定，但還有很多耳聾表型的致病基因不清楚。隨著科學(xué)發(fā)展，可能發(fā)現(xiàn)其他意義明確的耳聾表型相關(guān)基因和突變位點(diǎn)并應(yīng)用于臨床。

目前，遺傳性耳聾基因突變檢測在遺傳性耳聾的輔助診斷以及新生兒遺傳性耳聾基因突變篩查等領(lǐng)域有重要意義。例如通過對耳聾患者的遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測，可用于遺傳性耳聾的輔助診斷;對新生兒進(jìn)行遺傳性耳聾基因突變篩查，可作為常規(guī)物理聽力篩查的補(bǔ)充，特別是可發(fā)現(xiàn)常規(guī)物理聽力篩查無法檢出的藥物性致聾基因攜帶者和遲發(fā)性耳聾基因攜帶者，從而進(jìn)行早期干預(yù)和指導(dǎo)等。

遺傳性耳聾的診斷是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，診斷流程包含常規(guī)診斷的病史采集、體格檢查、輔助檢查、對先證者及家系成員進(jìn)行家系分析和遺傳性檢測等。

結(jié)合該類產(chǎn)品臨床使用的實(shí)際情況，本指導(dǎo)原則的預(yù)期用途可為：用于體外定性檢測人外周靜脈血或干血斑樣本中人基因組DNA的遺傳性耳聾基因突變，用于遺傳性耳聾的輔助診斷，或新生兒遺傳性耳聾相關(guān)基因突變的篩查，具體預(yù)期用途應(yīng)與產(chǎn)品臨床驗(yàn)證相對應(yīng)。

耳聾基因突變檢測方法眾多，國內(nèi)應(yīng)用較多的有高通量測序、飛行時間質(zhì)譜、限制性酶內(nèi)切法、熒光PCR法、微陣列芯片技術(shù)、PCR+導(dǎo)流雜交法等，其具體的檢測原理存在差異，其中以僅包含PCR擴(kuò)增反應(yīng)或后續(xù)結(jié)合探針雜交反應(yīng)進(jìn)行位點(diǎn)檢測的試劑盒較為常見，因此，本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求適用于主要基于PCR擴(kuò)增(如熒光PCR法、微陣列芯片技術(shù)、PCR+導(dǎo)流雜交法)的檢測試劑，對于其他檢測技術(shù)(如PCR-質(zhì)譜、高通量測序)，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分進(jìn)行或補(bǔ)充其他的評價和驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

來源：CMDE