【CMDE】鎳鈦合金紫杉醇洗脫血管支架審評報告公開
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告
產(chǎn)品中文名稱 ：鎳鈦合金紫杉醇洗脫血管支架
產(chǎn)品英文（原文）名稱：ELUVIATM OVER-THE-WIRE Drug-Eluting Vascular Stent System
申請人名稱 ：Boston Scientific Corporation 波士頓科學公司
國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基本信息
Boston Scientific Corporation （波士頓科學公司）
300 Boston Scientific Way, Marlborough, MA 01752, USA
Ballybrit Business Park, Galway, Ireland
波科國際醫(yī)療貿(mào)易（上海）有限公司
中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)日京路68號生產(chǎn)樓第二層A部位
產(chǎn)品審評摘要
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
該產(chǎn)品由藥物洗脫支架和輸送系統(tǒng)組成。支架是由鎳鈦 諾合金經(jīng)激光切割而成，支架近端和遠端帶有不透射線鉭標 記；支架上涂層分為兩層，底漆和藥物基質(zhì)層。底漆由聚（甲 基丙烯酸正丁酯）（PBMA）組成，藥物基質(zhì)層中藥物為紫杉 醇，劑量密度 0.167 mg/mm2，聚合物為偏二氟乙烯和六氟丙 烯（PVDF-HFP）共聚物。產(chǎn)品環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。
該產(chǎn)品用于治療原發(fā)股淺動脈(SFA)和/或腘動脈近端 有癥狀的原位或再狹窄病變，以擴張血管直徑，參考血管直 徑(RVD)范圍為4.0-6.0 mm。
表1鎳鈦合金紫杉醇洗脫血管支架型號規(guī)格
鎳鈦合金紫杉醇洗脫血管支架是由支架系統(tǒng)和藥物涂 層（包含于聚合物基質(zhì)中的紫杉醇配方）組成。支架是由鎳 鈦合金（鎳鈦諾）組成的激光切割自擴張支架，支架近端和 遠端上的不透射線鉭標記可提高支架的可視性，從而有助于 支架準確放置。輸送系統(tǒng)為三軸設(shè)計：外軸固定支架輸送系 統(tǒng)，中軸保護并約束支架，內(nèi)軸提供導絲內(nèi)腔。支架含有藥 物/聚合物涂層，內(nèi)層為可提高外層粘附性的聚合物(PBMA)；外層為由紫杉醇和PVDF-HFP聚合物載體組成。當支架在血管 內(nèi)展開后，對血管內(nèi)腔產(chǎn)生的徑向力使支架植入?yún)^(qū)域內(nèi)保持 血管通暢；紫杉醇藥物抑制內(nèi)膜增生并預(yù)期降低支架內(nèi)再狹 窄的發(fā)生率。
1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究 技術(shù)要求研究項目如表 2 所示。
表 2 技術(shù)要求研究摘要
產(chǎn)品性能評價包括支架彎曲，軸向、軸向和扭曲、脈動 等疲勞性能，涂層完整性，MRI 兼容性，支架展開精確度， 輸送系統(tǒng)抗拉強度，藥物含量，藥物含量均勻度，藥物鑒別， 藥物釋放，藥物體內(nèi)外釋放相關(guān)性等。結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè) 計輸入的要求。
該產(chǎn)品由支架和輸送系統(tǒng)組成，其中支架為植入器械， 與循環(huán)血液長期接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循環(huán)血 液短期接觸。申請人依據(jù) GB/T16886 系列標準對支架和輸送 系統(tǒng)進行生物相容性評價。結(jié)果表明產(chǎn)品的生物相容性風險 可接受。具體評價項目詳見表 3。
表 3 生物相容性評價項目表
該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人提供 了滅菌確認報告，證明無菌保證水平為 10-6。
該產(chǎn)品貨架有效期為兩年。申請人提供了貨架有效期驗 證報告，器械驗證實驗為以 25℃為基準的加速老化研究，藥 物相關(guān)驗證為 25℃±2℃/60%RH±5%RH 和 40℃±2℃/75%RH ±5%RH 長期穩(wěn)定性研究，支持貨架有效期 2 年。
申請人開展了豬模型的動物實驗以驗證藥物釋放，產(chǎn)品 安全性和使用性能的研究，這些試驗包括兩項評估藥代動力 學的研究，在動物體內(nèi)評估單個支架，重疊支架對血管的反 應(yīng)，及藥物劑量選擇三項研究；一項以驗證支架及輸送系統(tǒng) 達到產(chǎn)品所有性能和使用需求的研究。動物實驗結(jié)果表明， 產(chǎn)品達到預(yù)期設(shè)計要求。
申請人按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導 原則》（2018 年第 13 號）提交了如下主要的境外臨床試驗數(shù) 據(jù)：
1.研究設(shè)計 IMPERIAL 臨床試驗是一項前瞻性、全球多中心、單盲、 2:1 (ELUVIA vs Zilver PTX)、非劣效性隨機對照臨床試驗 （RCT），以評價 ELUVIA 支架在治療患有股腘動脈病變患者 中的有效性和安全性。在包括北美、歐洲、日本及新西蘭在 內(nèi)的 65 家研究中心共入組了 465 例病人（研究器械 ELUVIA 支架組 309 人，對照器械 Zilver PTX 組 156 人)。隨訪節(jié)點 分別為術(shù)后 1、6、12、24、36、48 和 60 個月。該項臨床試 驗的主要安全性終點為評價包括術(shù)后 1 個月內(nèi)的全因死亡、 12 個月內(nèi)靶肢體重癥截肢和靶病變血運重建（TLR）的主要 不良事件（MAE），旨在顯示 ELUVIA 組無 MAE 的患者比率非 劣于 Zilver PTX 組；主要有效性終點則為由血管多普勒超 聲（DUS）中心實驗室判定的術(shù)后 12 個月時的初始血管通暢 率，旨在顯示 ELUVIA 組術(shù)后 12 個月時的初始血管通暢率非 劣于對照組。次要終點包括技術(shù)成功率、手術(shù)成功率、以及 6、12、24 及 60 個月時由 DUS 判定的初始血管通暢率等。
術(shù)后 12 個月時，ELUVIA 組的初始血管通暢率為 86.8%， 非劣效于 Zilver PTX 組的 81.5%，達到該臨床試驗的主要有 效性終點；12 個月內(nèi)無 MAE 發(fā)生的患者比率在 ELUVIA 組和 Zilver PTX 組分別為 94.9%和 91%，達到該臨床試驗的主要 安全性終點。
此外，根據(jù)中心實驗室評價，該試驗中研究器械組和對 照組技術(shù)成功率(定義為能夠通過并擴張靶病變，達到血管 造影下殘余狹窄程度不超過 30%)和手術(shù)成功率（定義為技術(shù) 成功并且在術(shù)后 24 小時內(nèi)無 MAE）均為 100%。
24 個月時，ELUVIA 組和 Zilver PTX 組的初始通暢率分 別為 74.7%和 72.1%，輔助初始通暢率分別為 88.5%和 91.1%， 兩組間均無統(tǒng)計學差異。臨床癥狀驅(qū)動的 TLR 率在 ELUVIA 組和 Zilver PTX 組分別為 12.7%和 20.1%。支架 2 年長期隨 訪的結(jié)果支持其有效性和安全性。
IMPERIAL 臨床試驗同時還包括了一項單組、非盲的針對 長病變（LL）的臨床試驗亞組研究。研究供納入了 50 名植 入 ELUVIA 支架的患者，主要研究終點為術(shù)后 12 個月時的初 始血管通暢率，以 Innova 長支架的既往數(shù)據(jù)作為目標值（60%） 而進行比較的臨床試驗結(jié)果顯示：12 個月時初始血管通暢率 為 86.4%，高于 60%的目標值，該試驗達到其設(shè)計有效性終 點，且與 RCT 中 ELUVIA 組的安全性終點 12 個月無 MAE 發(fā)生率（94.9%）相似，長病變患者臨床試驗亞組達到了 93.5% (43/46)的無 MAE 率。
MAJESTIC 臨床試驗為一項前瞻性、單臂、多中心的臨床 研究，在歐洲、澳大利亞和新西蘭的 14 個中心共入組了 57 例受試者。主要有效性終點為由血管多普勒超聲（DUS）中 心實驗室判定的 9 個月初始血管通暢率；安全性終點為復(fù)合 主要不良事件，包括由臨床事件委員會裁定的術(shù)后 1 個月內(nèi) 的全死因死亡、12 個月內(nèi)的靶肢體重癥截肢和靶病變血運重 建。
9 個月時初始血管通暢率 94.4%，主要不良事件發(fā)生率 為 3.6%。12 個月時復(fù)合主要不良事件發(fā)生率為 3.8%；未出 現(xiàn)支架斷裂，無重大截肢事件的發(fā)生，病人臨床癥狀明顯改 善，平均踝肱指數(shù)（ABI）從基線時 0.73±0.22 改善至 12 個 月時的 1.02±0.20。
經(jīng) Kaplan–Meier 分析，24 個月時的初始血管通暢率為 83.5%，且 90.6%的受試者仍保持臨床上的改善；36 個月時 免于靶病變血運重建的受試者達 85.3%，并且無支架斷裂和 重大截肢事件。
提供了該產(chǎn)品 IMPERIAL 臨床研究日本人群亞組分析， 以及臺灣、新加坡的臨床數(shù)據(jù)分析等資料作為境內(nèi)外人群差 異對產(chǎn)品安全有效性無影響的證據(jù)。臨床證據(jù)支持產(chǎn)品受益大于風險。
參照《YY/T0316-2016 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的 應(yīng)用》，對該產(chǎn)品進行風險分析。對目前已知及可預(yù)測風險 采取了風險控制措施，經(jīng)綜合評價，在目前認知水平下，認 為該產(chǎn)品帶來的獲益/受益大于風險。為保證用械安全，需 在說明書中提示以下信息：
（1）所提供的產(chǎn)品已采用環(huán)氧乙烷(EO)滅菌處理。如 無菌包裝破損，請勿使用。如發(fā)現(xiàn)破損，請致電 Boston Scientific Corporation 客服代表。
（2）僅限一次性使用。切勿重復(fù)使用、重復(fù)加工或重 復(fù)滅菌。重復(fù)使用、重復(fù)加工或重復(fù)滅菌可能會損壞產(chǎn)品的 結(jié)構(gòu)完整性和/或?qū)е庐a(chǎn)品故障，從而使患者受傷、患病或 死亡。重復(fù)使用、重復(fù)加工或重復(fù)滅菌還可能造成產(chǎn)品污染 和/或引起患者感染或交叉感染（包括但不限于將傳染性疾病從一名患者傳染到另一名患者）。產(chǎn)品污染可能會導致患 者受傷、患病或死亡。
（3）用完后，請根據(jù)醫(yī)院、行政和/或當?shù)卣南嚓P(guān) 規(guī)定棄置該產(chǎn)品和包裝。
（4）在使用之前，請仔細閱讀全部說明。請遵守說明 中提到的所有警告和注意事項。否則可能導致患者出現(xiàn)并發(fā) 癥。
（1）只有接受過相應(yīng)培訓且熟悉通常與股淺動脈和/或 腘動脈近端介入術(shù)相關(guān)的原理、臨床應(yīng)用、并發(fā)癥、副作用 和危險的醫(yī)生方可使用本產(chǎn)品。
（2）請勿在包裝上標明的失效日期后使用。使用前參 閱“包裝方式”部分。
（3）跨越血管分叉或分支的支架置入可影響以后的診 斷或治療性操作。
（5）支架部分置入后，不可使用支架輸送系統(tǒng)“重新收 攏”或“重新約束”。
（6）與任何類型的血管內(nèi)植入物一樣，繼發(fā)于支架污 染的感染可能導致血栓、假性動脈瘤或破裂進鄰近器官或腹 膜后腔。
（8）本產(chǎn)品不可用于有未經(jīng)治療的出血性疾病患者或 無法接受抗凝治療或抗血小板聚集治療的患者。
（9）已知對紫杉醇（或結(jié)構(gòu)類似的化合物）、聚合物或 其單獨成分（見以下部分的詳細信息：“引物共聚物和藥物基 質(zhì)共聚物載體”部分）、鎳或鉭過敏的人群可能會對本植入物 產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
（10）如果包裝袋標簽上的溫度接觸指示點變?yōu)榧t色則 請勿使用，這表明支架擴張性可能已受到破壞。
（11）如果包裝袋標簽上的溫度接觸指示點缺失，請勿 使用。
該產(chǎn)品禁忌用于任何經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù) (PTA) 的禁 忌情況。
綜合評價意見
本申報產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械優(yōu)先審批項目，編號 20180032。申請人的注冊資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理 條例》（國務(wù)院令第 680 號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國 家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號）等相關(guān)醫(yī)療器 械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評價后，建議準予注冊。
