文章來源：國際藥品注冊網(wǎng) 執(zhí)筆：曹燁/萬邦喜
AE如何判斷，是困擾很多從業(yè)人員的問題。為能幫助大家更好解決這個問題，臨研圈特轉(zhuǎn)發(fā)，由曹燁、萬邦喜兩位老師執(zhí)筆的《藥物臨床試驗安全評價?廣東共識》，在這份共識中，詳細介紹了AE判斷原則及思路，供大家參考。
1 總則
臨床試驗中的安全信息收集與評價首先應(yīng)遵循GCP等法規(guī)，同時也要遵循研究方案，參照研究所在機構(gòu)SOP的要求執(zhí)行?在部分問題上，不同的申辦者可能觀點各異，因此體現(xiàn)在方案中也要求不一樣?如遇到此類情況，可以在審閱方案時與申辦方溝通，但一旦方案定稿并經(jīng)倫理委員會審批通過，則需嚴格按照方案執(zhí)行?
2 定義
在臨床試驗中進行安全信息的收集首先需要了解一些基本的定義，其中最為重要和基礎(chǔ)的就是不良事件的定義?當(dāng)然安全信息不僅包括不良事件，其它涉及受試者安全和健康的事件也屬于安全信息的范圍?
2.1 不良事件（Adverse Event，AE）
是指病人或臨床試驗受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件定義有3個關(guān)鍵點：（1）不良事件是不良的醫(yī)學(xué)事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”；（2）不良事件發(fā)生在給予試驗用藥物之后，但臨床試驗中關(guān)注廣泛的安全性信息，通常簽署知情同意書后即需要開始收集不良醫(yī)學(xué)事件；（3）不良事件不一定與試驗藥物有關(guān)系，即不良事件與藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）在概念上有區(qū)別?
因此，不良事件可以是原有癥狀?體征?實驗室異常的加重或新診斷的疾病?實驗室異常值等?
2.2 嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）
當(dāng)不良事件符合以下標準中的任意一項或者多項時，判斷為嚴重不良事件：（1）導(dǎo)致死亡：當(dāng)一個事件的結(jié)果為“死亡”，則可明確作為嚴重不良事件進行記錄和報告；（2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時患者已經(jīng)處于死亡的危險中，并不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴重可能導(dǎo)致死亡；（3）導(dǎo)致住院或住院時間延長：需明確導(dǎo)致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術(shù)?非醫(yī)療原因等導(dǎo)致入院；（4）導(dǎo)致永久或顯著的殘疾或功能障礙；（5）后代先天異?；蛑禄菏茉囌叩暮蟠嬖谙忍飚惓：突蔚?；（6）其他重要的醫(yī)學(xué)事件：這些不良事件可能沒有立刻威脅生命或者導(dǎo)致死亡，但可能危害患者或者可能導(dǎo)致需要干預(yù)性措施來預(yù)防上述結(jié)果的發(fā)生，需要基于醫(yī)學(xué)的科學(xué)判斷來決定?
當(dāng)不能明確判斷是否為嚴重不良事件時，建議研究者與申辦者和倫理委員會進行商討?
2.3 重度不良事件與嚴重不良事件
應(yīng)注意到重度不良事件的重度（severe）與嚴重不良事件中的嚴重（serious）之間的區(qū)別?
“severe”用于定義一個重度的事件，但事件本身導(dǎo)致的后果可能并不嚴重（如重度脫發(fā)）?不良事件的嚴重程度屬于醫(yī)學(xué)嚴重程度的范疇，需要醫(yī)學(xué)判斷，如輕度?中度或重度的心肌梗死?
“serious”是法規(guī)的定義，需要滿足上述6個條件之一?達到“嚴重的”標準即必須履行向倫理委員會和監(jiān)管部門等報告的義務(wù)?
2.4 可疑的?非預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR）
是指同時滿足相關(guān)?嚴重和非預(yù)期的不良事件?其中的非預(yù)期，對于試驗藥物而言，是指事件并未在研究者手冊上列出，或其性質(zhì)?嚴重程度與研究者手冊中描述的情況不一致?在沒有研究者手冊時，事件與研究計劃或申請資料中描述的風(fēng)險信息不一致?
2.5 重要不良事件
是指除嚴重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常?
2.6 治療后出現(xiàn)的不良事件（Treatment Emergent Adverse Events，TEAEs）
是指在給藥后出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件。ICHE9指南“臨床試驗統(tǒng)計原則”將“治療期不良事件”定義為：“在治療過程中出現(xiàn)的事件，在治療前并未出現(xiàn)或相對于治療前發(fā)生惡化”?“治療期”概念的應(yīng)用有助于采集潛在可能與治療有關(guān)的AE?
3 不良事件/嚴重不良事件的收集記錄及描述
在不良事件和嚴重不良事件的收集與評價過程中，需要明確不良事件的名稱?對事件進行描述?確定事件的起止時間，判斷事件的嚴重程度以及進行評價等?
3.1 不良事件名稱的確定
不良事件的名稱應(yīng)該是醫(yī)學(xué)術(shù)語，應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷?即，如果多項癥狀?體征和實驗室異常值可稱為或歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個不良事件?如無法明確診斷，則使用癥狀/體征?當(dāng)后期診斷明確時，對記錄進行更新，以診斷取代之前的癥狀/體征?
在確定不良事件名稱時，應(yīng)確保每個不良事件名稱由單一的事件組成，一個診斷?體征/癥狀就是一個不良事件?因此，當(dāng)受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”的癥狀，記錄其不良事件名稱時，應(yīng)記錄為兩個不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔吐，不應(yīng)將兩個癥狀記錄為一個“腹瀉和嘔吐”?
住院?手術(shù)?死亡等術(shù)語本身并非不良事件，而導(dǎo)致上述狀況的原因需要被記錄為不良事件?當(dāng)尚不確定上述狀況的原因時，可以先將已知的信息，如住院?死亡等作為不良事件的名稱，并在后續(xù)的隨訪中更新，細化上述信息?
3.2 不良事件的開始時間
不同研究方案對不良事件發(fā)生時間的界定可能不同?在研究開始前，與申辦方溝通，確保了解申辦方的判斷標準?有的研究以不良事件的“疾病診斷時間”為準，但以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為不良事件開始時間更多見?從安全性評價的保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為開始時間更不易遺漏安全信息或低估安全隱患?
根據(jù)以上原理，由不良事件進展為嚴重不良事件者，其嚴重不良事件的發(fā)生時間可以從不良事件發(fā)生時間開始計算，也有研究以不良事件升級為嚴重不良事件的日期開始作為嚴重不良事件的發(fā)生時間，時間判斷的標準應(yīng)當(dāng)在方案中記錄清楚?
3.3 不良事件的隨訪
應(yīng)依據(jù)不良事件的嚴重程度?診療常規(guī)和試驗方案要求來確定隨訪頻次?如果本次訪視未結(jié)束的不良事件，應(yīng)在下次訪視時再次詢問及記錄；如有合并用藥，應(yīng)收集并記錄；如在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進行診治者，應(yīng)盡量收集當(dāng)?shù)蒯t(yī)院處理記錄和用藥信息?具體要求應(yīng)符合所在醫(yī)療機構(gòu)的相關(guān)SOP規(guī)定?
3.4 不良事件的結(jié)束時間
應(yīng)以不良事件痊愈?狀態(tài)穩(wěn)定?得到合理解釋?受試者失訪作為不良事件的結(jié)束時間。時間應(yīng)盡量精確到年月日，如信息收集不全，也應(yīng)具體到年月?
如受試者死亡時，未收集到結(jié)束時間且并非導(dǎo)致死亡直接原因的不良事件仍然持續(xù)，則該不良事件的結(jié)束時間應(yīng)空缺，狀態(tài)為“持續(xù)”?如判斷為導(dǎo)致“死亡”直接或主要原因的不良事件，結(jié)束時間為受試者死亡時間?
3.5 不良事件的轉(zhuǎn)歸
事件的結(jié)果可有如下狀態(tài)：已恢復(fù)/痊愈；持續(xù)；未恢復(fù)/未痊愈；恢復(fù)/痊愈有后遺癥；死亡；未知?
3.6 不良事件的合并用藥
用于治療不良事件的合并用藥應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱和使用情況需記錄清楚（如起止時間?劑量?給藥途徑?用藥頻次），建議注明該合并用藥是用于治療某個特定的不良事件/嚴重不良事件；如其他情況的合并用藥，如臨床常規(guī)診療輔助需要的，則用途記為“臨床常規(guī)用”，以明確和區(qū)別。
3.7 不良事件的嚴重程度
不良事件的分級標準應(yīng)依據(jù)試驗方案所附的標準，常用的有WHO，NCICTCAE或?qū)I(yè)特定標準等?一般分為：輕?中?重或NCICTC1-5級?
不良事件的嚴重程度發(fā)生變化時，應(yīng)及時對原始記錄信息進行更新?實際的操作中，有的申辦者要求把一個嚴重程度有變化的不良事件，從最開始到完全結(jié)束以最嚴重級別來記錄，比如頭痛，II級，3月5日~3月10日；而有的申辦者卻要求按級別分段記錄，比如頭痛，I級，3月5日~3月6日，頭痛，II級，3月7日~3月8日，頭痛I級，3月9日~3月10日?同一試驗或類似試驗中應(yīng)使用相同的標準?
3.8 不良事件/嚴重不良事件的記錄與描述
記錄和描述不良事件信息至少應(yīng)包括的六要素：名稱?起始時間?終止時間或結(jié)局?嚴重程度?相關(guān)性?合并用藥?
記錄和描述嚴重不良事件應(yīng)遵循的原則：（1）完整性：在原始病歷描述中，應(yīng)包括但不限于試驗和患者的基本信息?試驗藥物使用情況?不良事件發(fā)生情況，針對不良事件采取的治療措施，對試驗藥物采取的措施，不良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)?合并用藥等；（2）一致性：在《嚴重不良事件報告表》中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護，不可出現(xiàn)受試者身份識別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致；（3）易讀性：對于醫(yī)學(xué)術(shù)語等應(yīng)盡量避免使用縮寫，減少歧義。
4 不良事件/嚴重不良事件的因果關(guān)系判斷
臨床試驗中，藥物不良事件的出現(xiàn)與用藥在時間上相關(guān)聯(lián)，很多時候具有相關(guān)性，但因果關(guān)系并不總能馬上確立?為最大程度收集安全數(shù)據(jù)，降低人群的用藥風(fēng)險，本著“可疑即報”的原則，對重要不良事件進行監(jiān)測，其中能夠明確事件與試驗藥物存在因果關(guān)系者將定性為藥品不良反應(yīng)?
因果關(guān)系判斷應(yīng)由授權(quán)的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與研究藥物有因果關(guān)系的判斷外，還需盡量說明判斷的依據(jù)?當(dāng)事件程度加重或構(gòu)成嚴重不良事件時，主要研究者或協(xié)助研究者應(yīng)承擔(dān)因果關(guān)系判斷的主要職責(zé)，并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必要時組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護人員會診?判斷?
4.1 因果關(guān)系判斷的思路
判斷不良事件是否與藥物有因果關(guān)系，可從以下幾點考慮：
（1）與用藥是否有先后關(guān)系?
（2）所出現(xiàn)的癥狀?體征是否可由此藥物本身作用機理或代謝成分作用引起?
(3)減量或停藥后，癥狀/體征是否減輕?好轉(zhuǎn)?
（4）再次用藥后，癥狀/體征是否復(fù)現(xiàn)或加重?
（5）類似情況是否已有國內(nèi)外文獻報道?
（6）能否用患者的伴隨疾病或其它原因解釋?
4.2 因果關(guān)系判斷的標準
因果關(guān)系判斷有多種可用的方法，比如：Karch法、Lasagna法及Naranjo法，但并沒有一個金標準?？梢詤⒖家韵聵藴?，見表1。
4.2.1 5條不良反應(yīng)分析內(nèi)容
（1）用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間順序；
（2）反應(yīng)是否符合該藥物已知的不良反應(yīng)類型；
（3）停藥或減量后反應(yīng)減輕或消失；
（4）再次使用可疑藥物后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；
（5）反應(yīng)是否可用合并藥物的作用?患者病情的進展或其他治療措施等解釋?
4.2.2 如果對照表中的5條標準，不能完全對應(yīng)某條可能性時，建議采用保守原則或稱之為不利于新藥原則，即如果判斷結(jié)果介于“很可能相關(guān)”與“可能相關(guān)”之間，應(yīng)該判“很可能相關(guān)”或在信息不足的情況下評估為“可能相關(guān)”?
4.2.3 當(dāng)相關(guān)性選項中有“無法評價/判斷”時，僅在因客觀原因無法獲得進一步信息，不足以判斷因果關(guān)系時，才可選擇這一選項?
4.3 因果關(guān)系判斷的結(jié)果
不同的因果關(guān)系判斷規(guī)則得出的結(jié)果可能不同，目前已報道的因果關(guān)系判斷規(guī)則超過30種?多數(shù)的算法使用5~6種評判結(jié)果分類?國內(nèi)常用的評判結(jié)果包括：（1）七分法：肯定?很可能?可能?可疑?不相關(guān)?待評價?無法評價/判斷；（2）六分法：肯定?很可能?可能?可疑?待評價?無法評價/判斷；（3）五分法：肯定相關(guān)?很可能相關(guān)?可能相關(guān)?可能無關(guān)?不相關(guān)；（4）二分法：相關(guān)?不相關(guān)。
為保證判斷結(jié)果的客觀性，給予研究者充分的判斷空間，建議在創(chuàng)新藥物臨床試驗中盡量采用七分法或五分法?
5 嚴重不良事件處理原則與報告時限
5.1 嚴重不良事件處理原則
當(dāng)一個嚴重不良事件發(fā)生時，通常的處理原則如下：（1）首先應(yīng)保證受試者得到及時?適當(dāng)?shù)呐R床診治；（2）其次積極收集相關(guān)資料，例如醫(yī)療記錄和檢查結(jié)果，以便精確和及時填寫《嚴重不良事件報告》，并向相關(guān)部門上報；（3）確保報告與原始記錄?CRF以及其他試驗記錄一致?確保嚴重不良事件的起止日期和主要的事件描述與CRF和其他試驗文件一致?合并用藥的記錄，如藥品名稱和使用（起止日期?劑量?途徑?頻次）的描述，也應(yīng)是一致的；（4）即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提交報告，當(dāng)獲得更多信息時，可以隨訪報告的方式進行補充或修訂，應(yīng)持續(xù)收集和記錄相關(guān)信息直到報告期結(jié)束?
5.2 嚴重不良事件的報告時限
應(yīng)嚴格根據(jù)我國GCP法規(guī)，在研究者獲知的規(guī)定時間內(nèi)進行嚴重不良事件的報告?（1）這一時間自獲知事件發(fā)生開始計時，為清楚表明是否存在延遲報告，應(yīng)在嚴重不良事件表格上填寫獲知嚴重不良事件的時間；（2）研究者應(yīng)按照方案或SOP中規(guī)定的報告方式，及時將報告遞交所在醫(yī)療機構(gòu)的倫理委員會?申辦者以及GCP法規(guī)所要求的相關(guān)監(jiān)管部門；申辦者還應(yīng)及時或定期通知項目的組長單位和各參加單位主要研究者；（3）國際多中心研究中，中英文報告應(yīng)該在同一時限內(nèi)完成，并且中英文報告內(nèi)容應(yīng)一致，對于無法完全匹配的內(nèi)容，應(yīng)在事件描述中進行說明；（4）不良事件和嚴重不良事件的報告表?報告程序等可能在不同方案?研究機構(gòu)中有不同要求，這些要求應(yīng)在研究開始前明確寫入試驗方案或SOP并充分培訓(xùn)，使研究者可遵照執(zhí)行?
6 不良事件/嚴重不良事件的隨訪時限
不良事件/嚴重不良事件收集和隨訪應(yīng)首先遵循研究方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時間及內(nèi)容要求?研究者是不良事件/嚴重不良事件收集隨訪的第一責(zé)任人，應(yīng)隨訪至事件結(jié)束?狀態(tài)穩(wěn)定?得到合理解釋?失訪或死亡；應(yīng)依據(jù)申辦方的要求及時提供隨訪信息，而申辦方在收集?報告不良事件/嚴重不良事件和管理安全信息數(shù)據(jù)庫等方面也是主要責(zé)任方?
6.1 不良事件/嚴重不良事件收集起點
從不良事件/嚴重不良事件的定義而言，使用試驗藥物之后發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件才稱之為“不良事件/嚴重不良事件”?但基于臨床試驗“安全信息”收集的目的而言，一旦簽署知情同意書后發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件均應(yīng)被收集記錄?這一建議的依據(jù)是一項由21家跨國企業(yè)參加調(diào)研給出的結(jié)果?在這些企業(yè)中，有14家選擇將簽署知情同意作為不良事件收集的時間起點，另有幾家企業(yè)將此時間定義為開始用藥或概括性地表述為遵循方案約定。
“安全信息”涉及的范疇顯然多于不良事件，包括篩選期間的安全事件?治療期出現(xiàn)的異常癥狀?體征?實驗室檢查指標?直至隨訪期特別關(guān)注的不良事件以及特殊狀況（如妊娠）等?簽署知情同意書后至開始用藥前的安全信息對于評判研究藥物的安全性是有益的（比如獲知患者在使用試驗藥物前是否出現(xiàn)某不良癥狀，作為基線狀態(tài)與用藥后進行比較）；另外，也有助于評估所獲得的安全信息是否與試驗流程及操作（洗脫?組織活檢）有關(guān)?
在簽署知情同意書后至首次用藥之前，發(fā)生的臨床不良事件作為病史/伴隨疾病記錄在CRF中，不作為AE記錄，除非符合后述情況之一：任何臨床實驗室檢查操作造成的傷害/損害；與研究方案相關(guān)的停藥引起的不良事件；作為治療方案的一部分而服用的試驗用藥品以外的藥物引起的不良事件?
6.2 不良事件/嚴重不良事件隨訪終點
研究期間每個不良事件/嚴重不良事件均要進行跟蹤隨訪?（1）以監(jiān)測安全性為目的的治療后隨訪期的持續(xù)時間，應(yīng)基于研究藥物的已知藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征；（2）在缺乏明確的遲發(fā)性毒性或安全性推測的情況下，對于起效迅速和消除半衰期相對較短的藥物，通常推薦隨訪期至最后一次給藥后至少五個半衰期；（3）對于半衰期特別長或伴有已知或可疑的遲發(fā)性毒性的藥物，應(yīng)確保有更長的治療后觀察期?
基于上述原則，通常情況下受試者完成末次用藥后出現(xiàn)的不良事件/嚴重不良事件收集與隨訪期限可參考表2，如方案有特別規(guī)定且高于表2的，以方案為準制定AE/SAE報告要求。
7 常見問題與其他需要收集的安全信息
7.1 有無“臨床意義”與是否作為AE的問題
7.1.1 “臨床意義”的判斷
在臨床過程中，“異常值”指檢測值超出了實驗室的正常值范圍?“有臨床意義（clinicalsignificance）”指檢查數(shù)值和正常標準值有差異，對臨床疾病的診斷具有一定的參考價值，而“無臨床意義（non-clinicalsignificance）”就是指檢查數(shù)值的異常，可能由于生理或正常情況下出現(xiàn)的變化，對診斷疾病沒有判斷依據(jù)和價值；往往會建議患者定期復(fù)查，動態(tài)觀察，本次無意義，如果有進一步演變就有意義?對檢測值的結(jié)果只是臨床有效性與安全性檢查的一個方面，研究者在臨床判定過程中應(yīng)結(jié)合其他化驗?檢測結(jié)果綜合考慮?主要包括：（1）可能是儀器等外界因素引起；（2）考慮所用藥物是否有文獻方面的報道?疾病關(guān)聯(lián)等；（3）一過性的輕微升高，找不出相關(guān)的證據(jù)來支持，認為異常無意義；（4）指標異常明顯，首先應(yīng)該復(fù)查確認，如果仍然如是，一般認為是有意義；（5）對于健康受試者參與的I期臨床試驗，因沒有其他合并用藥，用藥后幾乎所有的異常值均應(yīng)認為有臨床意義，需復(fù)查確認；（6）入組前在參考值范圍內(nèi)或異常無意義的檢測值，在試驗過程中出現(xiàn)異常升高，且不能給予合理解釋，或復(fù)查仍升高的均應(yīng)判定有臨床意義?
7.1.2 AE的判斷
臨床有無意義和是否AE是不同的概念，臨床有意義并一定是AE；某個實驗室的檢查是否有臨床意義，應(yīng)該和患者本身所患的疾病及所表現(xiàn)的癥狀相關(guān)?主要包括：（1）如果某項實驗室檢查指標異常同時伴隨其他提示程度加重的異常癥狀?體征；（2）需特殊處理，比如需調(diào)整試驗藥物，給予對癥處理，更加密切的隨訪等，作為AE記錄或報告；（3）如果某項化驗值是試驗方案設(shè)計的有效性觀察指標，如升白細胞試驗中的白細胞，治療泌尿系統(tǒng)感染中尿白細胞，即使異常有意義，也不需要報AE。
對于實驗室檢查或醫(yī)學(xué)檢測報告的異常值，研究者做出是否有臨床意義的判斷，此判斷可在審閱驗單或報告時直接標注體現(xiàn)，例如CS（clinicalsignificance）表示“有臨床意義”，NCS（non-clinicalsignificance）表示“無臨床意義”；研究者也可在醫(yī)療記錄中進行逐一說明?具體方式可根據(jù)研究者的習(xí)慣或申辦者的要求而定?
7.2 反復(fù)發(fā)生的不良事件
對于一段時間內(nèi)反復(fù)發(fā)生的不良事件，應(yīng)考慮是否需要作為新的事件進行記錄?
如果前后是有關(guān)聯(lián)的（屬于之前不良事件的進展或者復(fù)發(fā)），建議作為同一不良事件進行記錄，并結(jié)合之前的記錄對嚴重程度進行說明（如藥物導(dǎo)致的手足皮膚反應(yīng)，可持續(xù)存在，但時輕時重）?
如果前后并無關(guān)聯(lián)的（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染），則分別作為單獨的不良事件進行記錄，并且盡可能在原始記錄中提示患者近期內(nèi)曾出現(xiàn)過相似不良事件，以便申辦方在處理報告時判斷是否需要對報告進行合并?
7.3 某些嚴重不良事件同時作為療效終點的記錄與上報
某些嚴重不良事件，如“死亡”?“危及生命”或“殘疾”等也同時作為療效終點的記錄與上報?明確的腫瘤進展癥狀或體征不應(yīng)記錄為不良事件，除非比預(yù)期更嚴重或者研究者認為腫瘤進展與試驗給藥或研究程序相關(guān)?如果新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤，則該類事件被視為嚴重不良事件?對于某些作為療效終點的“嚴重事件”或者死亡（例如抗腫瘤藥物試驗中，受試者出現(xiàn)腫瘤進展，特別是盲法設(shè)計的），將被作為療效事件終點記錄而不需要進行加速報告；但如果該事件發(fā)生時，仍然處于安全隨訪期內(nèi)，則應(yīng)考慮同時作為SAE進行記錄與報告（例如抗腫瘤藥物試驗中，受試者因“明確的腫瘤進展”退出試驗，在方案要求的30日安全隨訪期內(nèi)出現(xiàn)器官功能衰竭而死亡，此時仍建議以“臨床診斷”為名稱進行SAE上報）。
上述情況需事先在方案中明確并確保方案獲得批準方可實施?
7.4 不良事件/嚴重不良事件的漏報
漏報的主要原因包括未能及時?準確識別不良事件/嚴重不良事件?因此需要了解防范收集遺漏（包括提問的方式）和減少漏報的方式?
7.4.1 收集不良事件/嚴重不良事件的推薦做法
（1）有計劃?并制定一些措施進行不良事件信息的收集；
（2）入組前，書寫詳細的病史，并獲得體征和癥狀的基線數(shù)據(jù)，以利于隨后對不良事件的評價；
（3）使用受試者日志收集不良事件和其他研究信息，如果沒有正式的日志，應(yīng)教會受試者對異常的健康狀況進行記錄，以便能在下一次訪視或者聯(lián)系中提供信息；
（4）告知受試者在整個研究期間與其健康相關(guān)的數(shù)據(jù)將會被收集，并向其解釋安全信息報告程序和重要性?
7.4.2 參照以下問題獲得不良事件相關(guān)信息
（1）你之前的不適或異常情況（如果有）是否有改變?嚴重了還是已經(jīng)解決了?
（2）從上一次研究訪視至今，你是否服用了新的治療藥物?
（3）在上次研究訪視后，你是否停用或者改變?nèi)魏文阏谑褂玫乃幬镏委煹膭┝炕蛘哳l次?（任何一個這樣的改變可能會對應(yīng)一個新的不良事件或者一個正在發(fā)生的不良事件）
（4）最后一次研究訪視至今，你的健康狀況是否有好轉(zhuǎn)或者變壞?
7.4.3 避免誘導(dǎo)受試者虛構(gòu)不良事件或忽略不良事件信息的提問
當(dāng)詢問不良事件時，問題應(yīng)該是中立的，不要提示因為藥物是試驗性的，它們將有預(yù)期的副反應(yīng)；另外，也不要通過列出不良事件列表給受試者，供其從中選擇，以免干擾受試者的主觀感受?
7.4.4 針對收集到的信息與前期隨訪時和研究開始時的基線體征?病史進行比較?
7.4.5 記錄任何新的健康狀況?之前已經(jīng)好轉(zhuǎn)的狀況重復(fù)出現(xiàn)或者不良事件狀況惡化?
7.4.6 收集關(guān)于事件的詳細信息以使研究者可以對受試者進行評估和管理?
7.4.7 告知受試者，出現(xiàn)不良事件/嚴重不良事件后應(yīng)如何處理，提供聯(lián)系人信息?如為緊急情況，應(yīng)就近救治，并隨后告知主管的研究者，如為一般狀況，可記錄并在下一次訪視時反饋信息?
7.4.8 建議遵循以下4個步驟減少安全信息報告的漏報
（1）第一步：熟悉適用的法律法規(guī)?指南以及指導(dǎo)原則；
（2）第二步：熟悉研究方案中關(guān)于不良事件部分的內(nèi)容；
（3）第三步：熟悉關(guān)于研究主管部門對于報告的要求?按照IRB要求對報告復(fù)印件進行保存，并且置于所有成員均易于獲得之處；
（4）第四步：獲得全面的基線時的病史資料以及對每位受試者進行一次綜合的體檢?
7.5 妊娠報告的收集與處理
7.5.1 按ICH及相關(guān)法規(guī)要求，除不良事件外，申辦方尚需收集妊娠報告?因此一般會在研究方案中要求報告受試者或其配偶是否有妊娠情況發(fā)生，報告的時限要求同嚴重不良事件報告，并且需要隨訪至妊娠結(jié)局（如：妊娠終止?分娩）。
7.5.2 如在妊娠期間發(fā)生后續(xù)情況者，按照SAE/AE進行管理：胎兒/新生兒先天異?；蚧危⊿AE）；自發(fā)性流產(chǎn)（SAE）；因醫(yī)學(xué)原因終止妊娠（AE/SAE）。
7.5.3 報告時限根據(jù)最新法規(guī)要求，研究者在獲知妊娠事件的規(guī)定時間內(nèi)進行報告。
7.5.4 報告方式根據(jù)申辦者要求，可使用“嚴重不良事件報告表”或?qū)ｉT的“妊娠報告表”。我國法規(guī)目前對此暫無明確要求?若研究過程中有此情況發(fā)生，必須報告的部門或單位包括：申辦方和倫理委員會；對于國際多中心研究，需要向申辦方提供英文的報告。
7.6 意外過量用藥
意外過量用藥本身并非AE?然而，因此引起的任何不良醫(yī)學(xué)事件均屬于AE，應(yīng)在原始病歷和AE表格中記錄和報告?
7.7 不作為SAE記錄和上報的“住院”
因?qū)ΜF(xiàn)存疾病進行診斷或擇期手術(shù)治療而住院或延長住院；因研究需要做療效評價而住院或延長住院；因研究的目標疾病的規(guī)定療程而住院或延長住院?
8 安全信息的收集?評價?記錄及審核權(quán)限
安全信息的收集?評價?記錄及審核權(quán)限見表3。
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