預(yù)罐裝注射器,越來(lái)越多地被用作生物制劑的首選容器密封系統(tǒng)。其必須提供完整屏障,以保護(hù)藥物產(chǎn)品在其整個(gè)保質(zhì)期的穩(wěn)定性和無(wú)菌。
藥品制造商被要求檢查和證明系統(tǒng)能夠保持微生物屏障的完整性。在2008年,F(xiàn)DA進(jìn)一步提升容器密封完整性(CCI)測(cè)試作為無(wú)菌產(chǎn)品穩(wěn)定性協(xié)議的一個(gè)組成部分。
為了應(yīng)對(duì)越來(lái)越嚴(yán)格的監(jiān)管預(yù)期,制藥行業(yè)帶動(dòng)和見(jiàn)證了CCI測(cè)試的重大技術(shù)進(jìn)步?;趦x器的技術(shù),如高壓放電檢測(cè)(HVLD)、真空/壓力衰減、大規(guī)模提取和失蹤氣體檢測(cè)(氦氣、氧氣等)出現(xiàn),證明檢測(cè)能力相比傳統(tǒng)染色方法和微生物侵入方法提升了。許多技術(shù)已經(jīng)被用于在線100%檢驗(yàn)和/或藥品穩(wěn)定性CCI測(cè)試。我們?cè)噲D設(shè)計(jì)一種系統(tǒng)的方法用于CCI測(cè)試方法的選擇、開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證。
總 論
為了在容器密封系統(tǒng)和藥物輸送裝置中同時(shí)發(fā)揮作用,預(yù)灌裝注射器以許多獨(dú)特的設(shè)計(jì)元素為特色。它們通常包括由眾多接口密封的多個(gè)容器腔體,例如,當(dāng)前帶針的玻璃注射器(圖1)提供了注射器針筒腔體用來(lái)裝藥品和一個(gè)獨(dú)立的針?lè)雷o(hù)腔體用來(lái)保護(hù)針頭,注射器針筒腔體一端由柱塞密封,另一端由針密封,針尖插在針護(hù)套上。注射器針?lè)雷o(hù)腔體,由注射器針筒頭密封,保護(hù)針外表面免受潛在的污染。在CCI測(cè)試方法開(kāi)發(fā)的過(guò)程中,需要識(shí)別、評(píng)估和考慮與每個(gè)腔體和密封接口有關(guān)的潛在的失效模式。
圖1 帶針玻璃注射器示意圖
此外,注射器里的柱塞允許在一定范圍內(nèi)沿著針筒移動(dòng),在儲(chǔ)運(yùn)和銷(xiāo)售過(guò)程中,處于低壓環(huán)境時(shí),由壓力變化引起的柱塞移動(dòng)可能潛在地影響密封的完整性。因此,很有必要評(píng)估在這些特殊條件下柱塞密封的完整性。
除了預(yù)灌裝注射器復(fù)雜的設(shè)計(jì),包裝在注射器里面的藥品也需要考慮。例如,預(yù)灌裝的注射器已經(jīng)廣泛用于生物制劑中,它們中的一些可能需要極低的溫度儲(chǔ)藏(如-70度)。由于注射器組成的密封特性,尤其是彈性體(如針護(hù)套和柱塞)是溫度依賴(lài)的,如果基于彈性體特性的理論理由不充分,CCI測(cè)試可能需要在極低溫度下進(jìn)行。而且,藥物和包裝的相互作用可能會(huì)影響方法的靈敏度和選擇。例如,蛋白質(zhì)產(chǎn)品可能會(huì)通過(guò)CCI缺陷口阻礙傳質(zhì),降低了真空衰減方法的靈敏度。
CCI測(cè)試開(kāi)發(fā)策略
許多不同的CCI失效模式可以發(fā)生在注射器的整個(gè)生命周期,從組件制造、藥品灌裝和密封、設(shè)備組裝和包裝到隨后的分銷(xiāo)和儲(chǔ)存。在注射器的整個(gè)生命周期,有必要開(kāi)發(fā)一個(gè)總體策略應(yīng)用一系列的CCI測(cè)試。
CCI測(cè)試策略開(kāi)發(fā)始于徹底地了解注射器構(gòu)造、設(shè)計(jì)和制造過(guò)程。要首先識(shí)別CCI失敗模式和與各個(gè)方面有關(guān)的影響。使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法,我們進(jìn)一步確定是否需要CCI測(cè)試,如果是這樣,則需要預(yù)期的使用和測(cè)試頻率。例如,知道針?lè)雷o(hù)室密封完整性是由組件供應(yīng)商測(cè)試,我們選擇應(yīng)用非常規(guī)的CCI測(cè)試來(lái)確認(rèn)密封完整性在藥品灌裝和密封以及組裝成設(shè)備的環(huán)節(jié)。相比之下,對(duì)于灌裝藥品的注射器針筒腔體,我們將一組廣泛的CCI測(cè)試并入整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期中,包括最初的設(shè)計(jì)確認(rèn)、切削加工性能研究和產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試,以確保CCI實(shí)現(xiàn)和維護(hù)。
方法選擇
表1列出了用于預(yù)灌裝注射器的主要的CCI測(cè)試技術(shù)及其主要特征。注意所有的技術(shù)有重大的限制。在選擇適當(dāng)?shù)姆椒〞r(shí),應(yīng)當(dāng)考慮以下關(guān)鍵方面:
1、適合預(yù)期的使用。所選擇的方法必須適合預(yù)期的使用和具體的CCI測(cè)試的范圍。例如,微生物侵入試驗(yàn),盡管對(duì)于介質(zhì)灌裝的注射器是一個(gè)比較好的選擇用于灌裝工藝驗(yàn)證,不能用于穩(wěn)定性測(cè)試,因?yàn)樗贿m用于藥品灌裝的樣品。如果一個(gè)方法不能滿(mǎn)足所有的測(cè)試需求,那么補(bǔ)充的方法可能被應(yīng)用于一起得到明確的和綜合的測(cè)試結(jié)論。
2、適用于特定的藥品包裝。正如之前提到的,藥品可能和CCI缺陷處以不同方式相互作用,可能會(huì)進(jìn)一步影響CCI測(cè)試方法的有效性。該方法適用于特定的產(chǎn)品包裝需要被評(píng)估和得到充分的證明。
3、檢測(cè)能力和有效性。最近技術(shù)利用大規(guī)模提取、HVLD、真空衰減,已經(jīng)證明可靠地檢測(cè)到CCI缺陷5-10um甚至更小。這些技術(shù)基于某些樣品特征的定量測(cè)定,可以進(jìn)一步與存在物相關(guān)或與CCI缺陷尺寸相關(guān)。優(yōu)越的靈敏度和可靠性使得他們首選CCI測(cè)試方法,而不是傳統(tǒng)的染色法或微生物侵入法。
4、無(wú)損CCI測(cè)試。無(wú)損方法能夠100%CCI測(cè)試,此外,它們?cè)试S進(jìn)一步分析失效模式和根源,為持續(xù)改進(jìn)依次提供有價(jià)值的反饋。
CCI測(cè)試 |
優(yōu)點(diǎn) |
缺點(diǎn) |
真空/壓力衰減;大規(guī)模提取 |
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高壓泄漏檢測(cè) |
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失蹤氣體(氦氣)泄漏檢測(cè);頂空氧測(cè)試(頻率調(diào)制光譜) |
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染料侵入法 |
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微生物侵入法 |
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表1 主要CCI測(cè)試方法的特點(diǎn)
方法開(kāi)發(fā)
按照供應(yīng)商的建議或文獻(xiàn)檢索建立一個(gè)初步的方法后,我們進(jìn)一步關(guān)注優(yōu)化測(cè)試參數(shù)和確定合適的通過(guò)/失敗閾值。
優(yōu)化測(cè)試參數(shù)
首先,已知大小的不同缺陷標(biāo)準(zhǔn)(表2)以及完整的樣品在不同的測(cè)試參數(shù)下進(jìn)行測(cè)試。徹底探索主要方法參數(shù)和儀器對(duì)完整和缺陷樣品的響應(yīng)之間的相關(guān)性,旨在確定一組參數(shù)獲得缺陷樣品和完整樣品之間最佳的分離(如信噪比)。
類(lèi)型 |
優(yōu)點(diǎn) |
缺點(diǎn) |
微量移液器 |
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激光鉆孔缺陷 |
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微型管 |
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表2 通常使用的CCI缺陷標(biāo)準(zhǔn)
完善通過(guò)/失敗閾值
為了建立初步的通過(guò)/失敗閾值,采用優(yōu)化的方法來(lái)測(cè)試多個(gè)大量灌裝的完整的注射器代表相應(yīng)的產(chǎn)品變化,包括不同的包裝成分來(lái)源/批次、藥品批次、以及包裝地點(diǎn)和包裝線。測(cè)試結(jié)果通過(guò)統(tǒng)計(jì)評(píng)估來(lái)定義完整樣品的儀器基線和變異。理想情況下,通過(guò)/失敗閾值應(yīng)當(dāng)在基線以上的10σ(如在定量限LOQ以上)。
已知大小的缺陷標(biāo)準(zhǔn)都要經(jīng)過(guò)測(cè)試以進(jìn)一步確定和驗(yàn)證通過(guò)/失敗閾值。假如10σ的閾值不能提供所需的靈敏度(正如圖2所闡述),閾值設(shè)定進(jìn)一步調(diào)整在基線(例如檢出限LOQ)以上3σ和10σ的LOQ之間以獲得所需的檢測(cè)靈敏度,使假陽(yáng)性檢出的概率(如完整的抽樣檢出結(jié)果為失敗)在可接受的范圍內(nèi)。
驗(yàn)證方法的有效性
盡管缺陷標(biāo)準(zhǔn)用于最初的方法定義和優(yōu)化是必要的,它們不一定完全代表自然CCI缺陷。自然CCI缺陷有很多種類(lèi),它們中的大部分不是簡(jiǎn)單的漏孔或軟管。因此,該方法的性能使用“真實(shí)世界”CCI缺陷進(jìn)一步評(píng)估。
好的“真實(shí)世界”缺陷樣品設(shè)置應(yīng)當(dāng)代表所有主要的很可能的CCI失效模式。實(shí)際的CCI缺陷可以從各種來(lái)源中獲得,如拒絕來(lái)料的樣品或工藝控制的樣品。當(dāng)實(shí)際缺陷樣品不能用于特定的失效模式和缺陷類(lèi)型,使用模擬的缺陷樣品。
可能需要以上的幾個(gè)迭代步驟來(lái)確定方法。用于穩(wěn)定性測(cè)試的方法,進(jìn)行了更多的研究來(lái)驗(yàn)證方法能夠檢測(cè)“老齡化”樣品。通常是通過(guò)放置一組產(chǎn)品灌裝的具有已知缺陷的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究和在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)試缺陷樣品來(lái)驗(yàn)證。
方法驗(yàn)證
一般來(lái)說(shuō),ICH分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則隨后用來(lái)驗(yàn)證基于儀器的CCI測(cè)試方法。主要方法的特點(diǎn),比如檢出限、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性,在驗(yàn)證階段被評(píng)估和證明。為了證明在一定尺寸的檢出能力,通常使用微量移液器、微型管和已知大小的激光鉆孔的標(biāo)準(zhǔn),這也允許直接比較不同方法的測(cè)試能力。
CCI測(cè)試方法用于特定的藥品包裝的驗(yàn)證。因?yàn)樗幤放浞胶桶b設(shè)計(jì)在早期的開(kāi)發(fā)階段可能改變,采用適合階段性的方法來(lái)驗(yàn)證該方法與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段一致。例如,我們使用科學(xué)合理方法來(lái)支持包裝系統(tǒng)資格和開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性研究。一旦產(chǎn)品配方和包裝設(shè)計(jì)最終確定,該方法將被充分驗(yàn)證以支持主要的穩(wěn)定性和工藝驗(yàn)證CCI測(cè)試。在采用該方法在QC實(shí)驗(yàn)室常規(guī)測(cè)試之前,額外的長(zhǎng)期的方法可靠性可能被進(jìn)一步驗(yàn)證。
圖2 建立通過(guò)/失敗閾值的方法
來(lái)源:醫(yī)療器械質(zhì)量與檢測(cè)