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【分享】預(yù)灌裝注射器的容器密封完整性，如何檢測(cè)？

2018-11-13 5215

預(yù)罐裝注射器，越來(lái)越多地被用作生物制劑的首選容器密封系統(tǒng)。其必須提供完整屏障，以保護(hù)藥物產(chǎn)品在其整個(gè)保質(zhì)期的穩(wěn)定性和無(wú)菌。

藥品制造商被要求檢查和證明系統(tǒng)能夠保持微生物屏障的完整性。在2008年，F(xiàn)DA進(jìn)一步提升容器密封完整性（CCI）測(cè)試作為無(wú)菌產(chǎn)品穩(wěn)定性協(xié)議的一個(gè)組成部分。

為了應(yīng)對(duì)越來(lái)越嚴(yán)格的監(jiān)管預(yù)期，制藥行業(yè)帶動(dòng)和見(jiàn)證了CCI測(cè)試的重大技術(shù)進(jìn)步?；趦x器的技術(shù)，如高壓放電檢測(cè)（HVLD）、真空/壓力衰減、大規(guī)模提取和失蹤氣體檢測(cè)（氦氣、氧氣等）出現(xiàn)，證明檢測(cè)能力相比傳統(tǒng)染色方法和微生物侵入方法提升了。許多技術(shù)已經(jīng)被用于在線100%檢驗(yàn)和/或藥品穩(wěn)定性CCI測(cè)試。我們?cè)噲D設(shè)計(jì)一種系統(tǒng)的方法用于CCI測(cè)試方法的選擇、開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證。

總論

為了在容器密封系統(tǒng)和藥物輸送裝置中同時(shí)發(fā)揮作用，預(yù)灌裝注射器以許多獨(dú)特的設(shè)計(jì)元素為特色。它們通常包括由眾多接口密封的多個(gè)容器腔體，例如，當(dāng)前帶針的玻璃注射器（圖1）提供了注射器針筒腔體用來(lái)裝藥品和一個(gè)獨(dú)立的針?lè)雷o(hù)腔體用來(lái)保護(hù)針頭，注射器針筒腔體一端由柱塞密封，另一端由針密封，針尖插在針護(hù)套上。注射器針?lè)雷o(hù)腔體，由注射器針筒頭密封，保護(hù)針外表面免受潛在的污染。在CCI測(cè)試方法開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，需要識(shí)別、評(píng)估和考慮與每個(gè)腔體和密封接口有關(guān)的潛在的失效模式。

圖1 帶針玻璃注射器示意圖

此外，注射器里的柱塞允許在一定范圍內(nèi)沿著針筒移動(dòng)，在儲(chǔ)運(yùn)和銷(xiāo)售過(guò)程中，處于低壓環(huán)境時(shí)，由壓力變化引起的柱塞移動(dòng)可能潛在地影響密封的完整性。因此，很有必要評(píng)估在這些特殊條件下柱塞密封的完整性。

除了預(yù)灌裝注射器復(fù)雜的設(shè)計(jì)，包裝在注射器里面的藥品也需要考慮。例如，預(yù)灌裝的注射器已經(jīng)廣泛用于生物制劑中，它們中的一些可能需要極低的溫度儲(chǔ)藏（如-70度）。由于注射器組成的密封特性，尤其是彈性體（如針護(hù)套和柱塞）是溫度依賴(lài)的，如果基于彈性體特性的理論理由不充分，CCI測(cè)試可能需要在極低溫度下進(jìn)行。而且，藥物和包裝的相互作用可能會(huì)影響方法的靈敏度和選擇。例如，蛋白質(zhì)產(chǎn)品可能會(huì)通過(guò)CCI缺陷口阻礙傳質(zhì)，降低了真空衰減方法的靈敏度。

CCI測(cè)試開(kāi)發(fā)策略

許多不同的CCI失效模式可以發(fā)生在注射器的整個(gè)生命周期，從組件制造、藥品灌裝和密封、設(shè)備組裝和包裝到隨后的分銷(xiāo)和儲(chǔ)存。在注射器的整個(gè)生命周期，有必要開(kāi)發(fā)一個(gè)總體策略應(yīng)用一系列的CCI測(cè)試。

CCI測(cè)試策略開(kāi)發(fā)始于徹底地了解注射器構(gòu)造、設(shè)計(jì)和制造過(guò)程。要首先識(shí)別CCI失敗模式和與各個(gè)方面有關(guān)的影響。使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，我們進(jìn)一步確定是否需要CCI測(cè)試，如果是這樣，則需要預(yù)期的使用和測(cè)試頻率。例如，知道針?lè)雷o(hù)室密封完整性是由組件供應(yīng)商測(cè)試，我們選擇應(yīng)用非常規(guī)的CCI測(cè)試來(lái)確認(rèn)密封完整性在藥品灌裝和密封以及組裝成設(shè)備的環(huán)節(jié)。相比之下，對(duì)于灌裝藥品的注射器針筒腔體，我們將一組廣泛的CCI測(cè)試并入整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期中，包括最初的設(shè)計(jì)確認(rèn)、切削加工性能研究和產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試，以確保CCI實(shí)現(xiàn)和維護(hù)。

方法選擇

表1列出了用于預(yù)灌裝注射器的主要的CCI測(cè)試技術(shù)及其主要特征。注意所有的技術(shù)有重大的限制。在選擇適當(dāng)?shù)姆椒〞r(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮以下關(guān)鍵方面：

1、適合預(yù)期的使用。所選擇的方法必須適合預(yù)期的使用和具體的CCI測(cè)試的范圍。例如，微生物侵入試驗(yàn)，盡管對(duì)于介質(zhì)灌裝的注射器是一個(gè)比較好的選擇用于灌裝工藝驗(yàn)證，不能用于穩(wěn)定性測(cè)試，因?yàn)樗贿m用于藥品灌裝的樣品。如果一個(gè)方法不能滿(mǎn)足所有的測(cè)試需求，那么補(bǔ)充的方法可能被應(yīng)用于一起得到明確的和綜合的測(cè)試結(jié)論。

2、適用于特定的藥品包裝。正如之前提到的，藥品可能和CCI缺陷處以不同方式相互作用，可能會(huì)進(jìn)一步影響CCI測(cè)試方法的有效性。該方法適用于特定的產(chǎn)品包裝需要被評(píng)估和得到充分的證明。

3、檢測(cè)能力和有效性。最近技術(shù)利用大規(guī)模提取、HVLD、真空衰減，已經(jīng)證明可靠地檢測(cè)到CCI缺陷5-10um甚至更小。這些技術(shù)基于某些樣品特征的定量測(cè)定，可以進(jìn)一步與存在物相關(guān)或與CCI缺陷尺寸相關(guān)。優(yōu)越的靈敏度和可靠性使得他們首選CCI測(cè)試方法，而不是傳統(tǒng)的染色法或微生物侵入法。

4、無(wú)損CCI測(cè)試。無(wú)損方法能夠100%CCI測(cè)試，此外，它們?cè)试S進(jìn)一步分析失效模式和根源，為持續(xù)改進(jìn)依次提供有價(jià)值的反饋。

CCI測(cè)試	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
真空/壓力衰減；大規(guī)模提取	無(wú)損 100%測(cè)試可行	蛋白質(zhì)產(chǎn)品可能干擾缺陷檢測(cè)
高壓泄漏檢測(cè)	在常壓下測(cè)試適用于高濃度的蛋白質(zhì)產(chǎn)品無(wú)損的 100%測(cè)試可行	需要灌裝導(dǎo)電液體可能引起藥品退化
失蹤氣體（氦氣）泄漏檢測(cè)；頂空氧測(cè)試（頻率調(diào)制光譜）	高度敏感定量泄漏尺寸測(cè)定可行可以檢測(cè)過(guò)去短暫的CCI失?。ㄕ鐧z測(cè)CCI失敗的積累效應(yīng)）無(wú)損的 100%測(cè)試可行	需要含氦氣的頂空（用于氦氣泄漏檢測(cè)）或氣調(diào)包裝（用于頂空氧測(cè)試）
染料侵入法	廣泛應(yīng)用數(shù)十年行業(yè)和監(jiān)管熟悉	更不靈敏小尺寸缺陷的檢測(cè)是概率性的（如<20um）破壞性的
微生物侵入法	廣泛應(yīng)用數(shù)十年行業(yè)和監(jiān)管熟悉很容易并入介質(zhì)灌裝的樣品	更不靈敏小尺寸缺陷的檢測(cè)是概率性的（如<20um）破壞性的不適用于藥品灌裝的注射器

表1 主要CCI測(cè)試方法的特點(diǎn)

方法開(kāi)發(fā)

按照供應(yīng)商的建議或文獻(xiàn)檢索建立一個(gè)初步的方法后，我們進(jìn)一步關(guān)注優(yōu)化測(cè)試參數(shù)和確定合適的通過(guò)/失敗閾值。

優(yōu)化測(cè)試參數(shù)

首先，已知大小的不同缺陷標(biāo)準(zhǔn)（表2）以及完整的樣品在不同的測(cè)試參數(shù)下進(jìn)行測(cè)試。徹底探索主要方法參數(shù)和儀器對(duì)完整和缺陷樣品的響應(yīng)之間的相關(guān)性，旨在確定一組參數(shù)獲得缺陷樣品和完整樣品之間最佳的分離（如信噪比）。

類(lèi)型	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
微量移液器	容易樣品制備	易碎的、破壞的情況不容易檢測(cè)
激光鉆孔缺陷	樣品幾何形狀保持不變在玻璃（裂紋）和聚合物（針眼）更好的類(lèi)似自然缺陷	費(fèi)用高孔”大小的激光鉆孔的缺陷需要被校正
微型管	容易樣品制備強(qiáng)壯的、易用	微型管缺陷的長(zhǎng)度通常比典型的“真實(shí)世界”缺陷長(zhǎng)度更長(zhǎng)

表2 通常使用的CCI缺陷標(biāo)準(zhǔn)

完善通過(guò)/失敗閾值

為了建立初步的通過(guò)/失敗閾值，采用優(yōu)化的方法來(lái)測(cè)試多個(gè)大量灌裝的完整的注射器代表相應(yīng)的產(chǎn)品變化，包括不同的包裝成分來(lái)源/批次、藥品批次、以及包裝地點(diǎn)和包裝線。測(cè)試結(jié)果通過(guò)統(tǒng)計(jì)評(píng)估來(lái)定義完整樣品的儀器基線和變異。理想情況下，通過(guò)/失敗閾值應(yīng)當(dāng)在基線以上的10σ（如在定量限LOQ以上）。

已知大小的缺陷標(biāo)準(zhǔn)都要經(jīng)過(guò)測(cè)試以進(jìn)一步確定和驗(yàn)證通過(guò)/失敗閾值。假如10σ的閾值不能提供所需的靈敏度（正如圖2所闡述），閾值設(shè)定進(jìn)一步調(diào)整在基線（例如檢出限LOQ）以上3σ和10σ的LOQ之間以獲得所需的檢測(cè)靈敏度，使假陽(yáng)性檢出的概率（如完整的抽樣檢出結(jié)果為失敗）在可接受的范圍內(nèi)。

驗(yàn)證方法的有效性

盡管缺陷標(biāo)準(zhǔn)用于最初的方法定義和優(yōu)化是必要的，它們不一定完全代表自然CCI缺陷。自然CCI缺陷有很多種類(lèi)，它們中的大部分不是簡(jiǎn)單的漏孔或軟管。因此，該方法的性能使用“真實(shí)世界”CCI缺陷進(jìn)一步評(píng)估。

好的“真實(shí)世界”缺陷樣品設(shè)置應(yīng)當(dāng)代表所有主要的很可能的CCI失效模式。實(shí)際的CCI缺陷可以從各種來(lái)源中獲得，如拒絕來(lái)料的樣品或工藝控制的樣品。當(dāng)實(shí)際缺陷樣品不能用于特定的失效模式和缺陷類(lèi)型，使用模擬的缺陷樣品。

可能需要以上的幾個(gè)迭代步驟來(lái)確定方法。用于穩(wěn)定性測(cè)試的方法，進(jìn)行了更多的研究來(lái)驗(yàn)證方法能夠檢測(cè)“老齡化”樣品。通常是通過(guò)放置一組產(chǎn)品灌裝的具有已知缺陷的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究和在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)試缺陷樣品來(lái)驗(yàn)證。

方法驗(yàn)證

一般來(lái)說(shuō)，ICH分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則隨后用來(lái)驗(yàn)證基于儀器的CCI測(cè)試方法。主要方法的特點(diǎn)，比如檢出限、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性，在驗(yàn)證階段被評(píng)估和證明。為了證明在一定尺寸的檢出能力，通常使用微量移液器、微型管和已知大小的激光鉆孔的標(biāo)準(zhǔn)，這也允許直接比較不同方法的測(cè)試能力。

CCI測(cè)試方法用于特定的藥品包裝的驗(yàn)證。因?yàn)樗幤放浞胶桶b設(shè)計(jì)在早期的開(kāi)發(fā)階段可能改變，采用適合階段性的方法來(lái)驗(yàn)證該方法與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段一致。例如，我們使用科學(xué)合理方法來(lái)支持包裝系統(tǒng)資格和開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性研究。一旦產(chǎn)品配方和包裝設(shè)計(jì)最終確定，該方法將被充分驗(yàn)證以支持主要的穩(wěn)定性和工藝驗(yàn)證CCI測(cè)試。在采用該方法在QC實(shí)驗(yàn)室常規(guī)測(cè)試之前，額外的長(zhǎng)期的方法可靠性可能被進(jìn)一步驗(yàn)證。