作者：田佳鑫
單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100081）
內(nèi)容提要：對含藥醫(yī)療器械申報中研究資料的常見問題進行了歸納和分析，以期為我國研究人員和生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)和申報注冊該類產(chǎn)品時提供參考。
關 鍵 詞：含藥醫(yī)療器械 藥械組合產(chǎn)品
近年來，研發(fā)人員和申報企業(yè)對在醫(yī)療器械中加入藥物的設計日益增加，針對含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品的相關咨詢和申報數(shù)量也越來越多。本文對該類產(chǎn)品研究資料技術審評中的關注點進行了歸納，供相關人員參考。
本文中的含藥醫(yī)療器械是指已有明確屬性界定，按照以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品來管理的產(chǎn)品，不包括用于界面消毒的產(chǎn)品，如酒精棉簽等，亦不包括所含藥物為新化學物質(zhì)的產(chǎn)品（對于新化學物質(zhì)的安全有效性評價，其考慮因素應更為全面）。這類產(chǎn)品屬于按照醫(yī)療器械注冊申報的藥械組合產(chǎn)品，由本中心牽頭進行技術審評，需要聯(lián)合審評的則注冊申報資料轉(zhuǎn)藥品審評中心同步進行審評，雙方分別完成審評工作并出具審評結(jié)論，然后由本中心進行匯總并做出總體評價，出具審評結(jié)論后轉(zhuǎn)入總局醫(yī)療器械注冊管理司進行行政審批，最終取得醫(yī)療器械注冊證書。
含有藥物的器械與不含藥物的器械在原材料、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品性能等方面存在較大差異，二者屬于不同的注冊單元，建議分別進行注冊申報。
從藥物和器械復合方式的角度來看，含藥醫(yī)療器械主要分為以下兩種類型：
藥物作為器械的涂層：如藥物涂層的體外循環(huán)管路、靜脈導管、導尿管、補片、醫(yī)用手套等。
藥物作為器械的材料組成成分：如藥物浸漬的靜脈導管、腦脊液分流管路等，含有藥物的骨科/ 口腔科充填材料、敷料、體外生殖產(chǎn)品、醫(yī)用縫合線等。
本文從技術審評的角度，歸納該類產(chǎn)品研究資料安全有效性評價的關注點，常見有以下幾點（包括但不限于此）。
3.1 產(chǎn)品的屬性是否發(fā)生變化
添加藥物后，相應器械的管理類別和屬性可能發(fā)生改變，如作為第二類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品，添加藥物后，成為以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，按第三類醫(yī)療器械申報。
值得關注的是，亦有醫(yī)療器械添加藥物后產(chǎn)品的主要作用方式發(fā)生改變，導致產(chǎn)品屬性發(fā)生變化而不作為醫(yī)療器械管理的，如液體敷料、凝膠敷料、鼻腔噴霧等產(chǎn)品。國家食品藥品監(jiān)督管理總局多次發(fā)文明確這些產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理：① 2013 年4 月24 日發(fā)布的《國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關于可降解淚道栓子等53 個產(chǎn)品分類界定的通知》（食藥監(jiān)辦[2013]11 號）[2] 明確規(guī)定，含有生物制品、植物提取物、消毒劑等成分的敷料，含消毒劑等成分的液體傷口敷料，含植物提取物等成分的鼻腔噴霧、氯化鈉溶液滴鼻劑等產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理；② 2013 年9 月27 日發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關于自體富血小板凝膠制備用套裝等23 個產(chǎn)品分類界定的通知》（食藥監(jiān)辦械管[2013]69 號）[3] 明確規(guī)定，含有植物提取物等成分的液態(tài)敷料、含消毒劑等成分的康復凝膠、含植物提取物和殼聚糖等成分的天然濕敷劑等產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理；③ 2014年9月22日發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關于交聯(lián)胺化聚乙烯醇泡沫封堵肺減容系統(tǒng)等34個產(chǎn)品分類界定的通知》（食藥監(jiān)辦械管[2014]177 號）[4] 明確規(guī)定，殼聚糖抗菌材料、含次氯酸等成分的歐卡夫牙凝膠等產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理；④2015年11月9日發(fā)布的《關于規(guī)范含銀鹽醫(yī)療器械注冊管理有關事宜的公告》（2015 年第225 號）[5] 明確規(guī)定，含有銀鹽的溶液、凝膠等不作為醫(yī)療器械管理。
3.2 產(chǎn)品的立題依據(jù)
在醫(yī)療器械中添加藥物成分是把雙刃劍，帶來收益的同時也存在風險。比如，耐藥性是一個日益嚴重的臨床問題，任何抗菌劑的使用均可能導致微生物對其的耐藥性，因此，在醫(yī)療器械中的添加使用抗菌劑，首先應論證產(chǎn)品的立題依據(jù)是否合理，不鼓勵在器械上盲目添加抗菌成分。
申請人需在申報資料中明確所添加藥物的名稱、供應商、上市證明、質(zhì)控要求、添加劑量、與器械的組合方式、釋放途徑和釋放量等，闡明產(chǎn)品的作用機制、主要作用方式及依據(jù)，提交含藥及不含藥的療效對比報告，提交充分的研究資料證明添加藥物的收益是否大于風險。若器械中添加的藥物，與其單獨作為藥品上市時對人體的給藥/ 暴露途徑、暴露劑量等與之在器械中添加使用時相似，建議申請人在申報資料中提交相關藥品的安全有效性研究資料，以供審評人員參考；若有添加了該藥物的同類器械已上市，亦建議申請人提交相關的參考資料。
3.3 添加藥物后對產(chǎn)品新增風險的考慮
在醫(yī)療器械中添加藥物，應考慮組合后產(chǎn)品的新增風險，包括但不限于：①添加藥物后，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝（包括滅菌、病毒滅活等）、貯存、運輸?shù)仁欠癜l(fā)生變化及其對產(chǎn)品的影響。②產(chǎn)品的適用范圍、注意事項、禁忌癥等是否發(fā)生改變。③藥物的配方比例及用量、穩(wěn)定性、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內(nèi)過程及代謝產(chǎn)物、安全閾值等與其單獨使用時是否發(fā)生變化及帶來的影響。④藥物含量確定的依據(jù)，是否能發(fā)揮作用，隨器械的使用是否突破人體自身的血藥屏障，是否產(chǎn)生局部和系統(tǒng)毒性，連續(xù)使用的累積效應、使用時限，是否導致耐藥等。 ⑤考慮器械對藥物的影響，如器械對藥物的黏附/ 吸收是否會影響其實際劑量，器械原材料的可瀝濾物/ 浸提物、器械的降解物或生產(chǎn)過程殘留物、器械的激發(fā)等是否影響藥物，是否影響終產(chǎn)品的安全性。⑥考慮藥物對器械的影響，如明確器械所用的材料及其添加劑、加工助劑等，明確產(chǎn)品中涂覆或與藥物組合的材料及與患者接觸的材料，分析添加藥物對器械及其性能等造成影響，包括材料或表面變化，器械的完整性、穩(wěn)定性和耐久性變化等。⑦證明產(chǎn)品安全、有效所需的其他資料。
從國際和國內(nèi)情況來看，含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品的發(fā)展很快，產(chǎn)品日益增多。由于該類產(chǎn)品的多樣性和復雜性，監(jiān)管部門和技術審評部門對于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術審評要求也在不斷完善中。
來源：中國醫(yī)療器械信息
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