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關(guān)于《腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》第二次征求意見的通知
2016-06-22 15:19
為進(jìn)一步規(guī)范疝修補(bǔ)補(bǔ)片產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審評(píng)，提高審評(píng)效率，統(tǒng)一審評(píng)尺度，醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心組織起草了《腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見稿），現(xiàn)在中心網(wǎng)上公開征求意見。希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出寶貴意見和建議。
如有任何意見或建議，請(qǐng)下載并填寫附件中的《腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》反饋意見表，并于2016年7月31日前將反饋意見以電子郵件形式反饋我中心。
附件:
1.附件1腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（第二次征求意見稿）.docx
2.附件2《腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》反饋意見表.doc
聯(lián)系人：劉文博
電話：010-68390636
電子郵箱：liuwb@cmde.org.cn
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2016年6月22日
附件1
腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
(第二次征求意見稿)
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供參考。
本指導(dǎo)原則系對(duì)腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片的一般要求，申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不強(qiáng)制執(zhí)行，如果申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求且更為科學(xué)的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
二、適用范圍
任何異物置入腹腔都有可能與腔內(nèi)組織器官發(fā)生粘連[1]，進(jìn)而引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此，考察疝修補(bǔ)補(bǔ)片置入腹腔后發(fā)生粘連的可能性及程度是評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性的重要因素。考慮到臨床試驗(yàn)中很難直接觀察到補(bǔ)片在人體內(nèi)的粘連情況，所以必須開展相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)補(bǔ)片與腔內(nèi)組織器官的粘連情況、新生腹膜的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，以減少產(chǎn)品上市后腸瘺、腸梗阻、腸粘連等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。
本指導(dǎo)原則主要適用于不可吸收合成材料層與預(yù)期可降低粘連的可吸收材料層復(fù)合制備而成的補(bǔ)片。其它類型的腹腔內(nèi)置補(bǔ)片產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品具體情況參考執(zhí)行本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則主要是對(duì)補(bǔ)片與腔內(nèi)組織間粘連情況動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的基本要求。對(duì)于新材料、新設(shè)計(jì)的腹腔內(nèi)置疝補(bǔ)片，申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品特性開展更深入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，如需選擇多個(gè)種屬的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、增加觀察時(shí)間點(diǎn)、選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等。另外需注意，當(dāng)注冊(cè)人考慮同時(shí)對(duì)產(chǎn)品有效性和安全性相關(guān)的多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)時(shí)，例如對(duì)修補(bǔ)組織的機(jī)械性能測(cè)試、腹壁的組織學(xué)評(píng)價(jià)、補(bǔ)片皺縮情況、移位情況、生物相容性等項(xiàng)目，這種情況下的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要素可能會(huì)與本指導(dǎo)原則存在差異。
三、開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，宜考慮以下因素
（一）動(dòng)物模型的選擇
選擇適用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行補(bǔ)片粘連情況的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。申請(qǐng)人需對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所采用模型的適用性進(jìn)行分析，提供所使用動(dòng)物模型的選擇依據(jù)。
考慮到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性，需選擇一定數(shù)量的大型動(dòng)物（如小型豬、比格犬）進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一般采用解剖方式進(jìn)行觀察。若實(shí)驗(yàn)過程中采用腹腔鏡方法進(jìn)行連續(xù)觀察，則不應(yīng)對(duì)粘連位置進(jìn)行操作，避免對(duì)后續(xù)結(jié)果的評(píng)價(jià)造成影響。實(shí)驗(yàn)中使用的補(bǔ)片尺寸建議至少為5*125px。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中宜對(duì)補(bǔ)片進(jìn)行固定，并保證補(bǔ)片完全貼合腹壁。
在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中可根據(jù)產(chǎn)品特性考慮是否創(chuàng)建腹壁缺損/腹膜損傷并提供依據(jù)，如創(chuàng)建腹壁缺損/腹膜損傷，需考慮選擇適當(dāng)?shù)难a(bǔ)片尺寸。
（二）對(duì)照組的選擇
宜選擇同類材質(zhì)、類似結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)并已在境內(nèi)上市的產(chǎn)品作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的平行對(duì)照組。建議再設(shè)定空白對(duì)照以進(jìn)行新生腹膜與自然腹膜的組織學(xué)觀察結(jié)果比較。
（三）評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇
1．主要評(píng)價(jià)指標(biāo)
評(píng)價(jià)補(bǔ)片與腹腔內(nèi)組織器官的粘連情況時(shí)建議對(duì)粘連強(qiáng)度、粘連面積分別評(píng)價(jià)，并對(duì)兩個(gè)量化指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。
表1 補(bǔ)片與腹腔內(nèi)組織器官的粘連情況評(píng)價(jià)表
|
評(píng)分 |
粘連強(qiáng)度[2，3] |
粘連面積[4，5] |
|
0分 |
補(bǔ)片與組織接觸位置無粘連發(fā)生 |
|
|
1分 |
有1～2處輕微粘連，一拉即開 |
粘連面積占補(bǔ)片與組織接觸總面積25%以下 |
|
2分 |
2處以上粘連，尚能分離，分離后無痕跡 |
粘連面積占補(bǔ)片與組織接觸總面積25%～49% |
|
3分 |
多處粘連，較難分離；或粘連不多但需要銳性器械或電熱分離 |
粘連面積占補(bǔ)片與組織接觸總面積50%～74% |
|
4分 |
粘連成團(tuán)，需要銳性器械或電熱分離 |
粘連面積占補(bǔ)片與組織接觸總面積75%以上 |
綜合評(píng)價(jià)的復(fù)合指標(biāo)為粘連情況的優(yōu)良率，粘連情況優(yōu)良即為臨床可接受的粘連情況，公式如下：
粘連情況優(yōu)良率=
表2 粘連情況綜合評(píng)價(jià)表
|
|
粘連面積評(píng)分 |
||||
|
粘連強(qiáng)度評(píng)分 |
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
0 |
優(yōu) |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
1 |
NA |
優(yōu) |
優(yōu) |
良 |
NA |
|
2 |
NA |
優(yōu) |
良 |
良 |
中 |
|
3 |
NA |
中 |
中 |
差 |
差 |
|
4 |
NA |
差 |
差 |
差 |
差 |
2．評(píng)價(jià)新生腹膜情況的評(píng)價(jià)指標(biāo)
以組織學(xué)分析手段進(jìn)行新生腹膜情況的評(píng)價(jià)，推薦的評(píng)價(jià)方法如下：取材范圍包括整個(gè)植入?yún)^(qū)連同周圍25px正常腹壁，取材深度包括整個(gè)植入?yún)^(qū)連同其覆蓋的腹膜，將取材標(biāo)本沿對(duì)角線切開后做連續(xù)的病理檢查[6，7]。通過鑒定間皮細(xì)胞膜形成評(píng)價(jià)新生腹膜的情況，需對(duì)連續(xù)切片中的“修復(fù)區(qū)表面間皮細(xì)胞層長度/修復(fù)區(qū)長度”比值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
3．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中與產(chǎn)品有效性及安全性相關(guān)的其它指標(biāo)
如并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況、生物組織學(xué)反應(yīng)等。
（四）觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇
制定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察點(diǎn)時(shí)需考慮選擇的動(dòng)物模型種類、產(chǎn)品的降解/吸收周期、粘連及新生腹膜形成的關(guān)鍵時(shí)期[8]等因素，并提供合理的確定依據(jù)。
對(duì)于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的產(chǎn)品，觀察時(shí)間點(diǎn)宜選擇28～35天[9]。對(duì)于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解的時(shí)間確定觀察時(shí)間點(diǎn)[10,11]。
（五）實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求
1.樣本量
需按照實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、設(shè)計(jì)類型、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組的情況等來確定，并需有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)若采用配對(duì)設(shè)計(jì)，腹壁兩側(cè)分別植入實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品及對(duì)照產(chǎn)品，左右側(cè)選擇采用隨機(jī)的方式。動(dòng)物樣本量可基于提前設(shè)定的可信度（如95%）和配對(duì)實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組結(jié)果更好或相當(dāng)?shù)谋嚷使烙?jì)值（參考表3）的精確度來估算。該精確度可設(shè)定為可信區(qū)間的一半距離或者下限到上限的距離。舉例來說，預(yù)計(jì)實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組結(jié)果更好或者結(jié)果相當(dāng)?shù)陌俜謹(jǐn)?shù)是95%， 如果假定95%可信區(qū)間下限到上限的距離即精確度是25%， 則動(dòng)物實(shí)驗(yàn)樣本需要20例。
表3 配對(duì)分析評(píng)價(jià)終點(diǎn)
|
動(dòng)物編號(hào) |
實(shí)驗(yàn)組* |
對(duì)照組* |
實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組比較 |
|
1 |
1 |
0 |
更好 |
|
2 |
1 |
1 |
相當(dāng) |
|
3 |
0 |
1 |
更差 |
|
4 |
0 |
0 |
相當(dāng) |
|
…… |
…… |
…… |
…… |
*注釋: 1 = 表1中粘連情況優(yōu)或良, 0 = 其它
2．統(tǒng)計(jì)分析
定量指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述將計(jì)算均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)（Q1），上四分位數(shù)（Q3）；分類指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述各類的例數(shù)、發(fā)生率及構(gòu)成比。
動(dòng)物試驗(yàn)若采用配對(duì)設(shè)計(jì)，要分析實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組結(jié)果更好或者相當(dāng)?shù)谋嚷屎涂尚艆^(qū)間（可用精確概率法得出），另外可分別報(bào)告實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組結(jié)果更好的比率及兩組結(jié)果相當(dāng)?shù)谋嚷??？紤]到組間的相關(guān)性，也可用GEE的方法分析實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的優(yōu)良率差值及其可信區(qū)間。
動(dòng)物試驗(yàn)若采用獨(dú)立設(shè)計(jì)，對(duì)兩組一般情況的比較將根據(jù)指標(biāo)的類型采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)或精確概率法；等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果可采用差異性分析方法。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)可采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論需包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與生物學(xué)數(shù)據(jù)分析的綜合評(píng)價(jià)結(jié)果。
四、其它應(yīng)注意的問題
為保證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、可靠，建議選擇具備動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資質(zhì)（如：國家或省市有關(guān)部門頒發(fā)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資格證明文件）的機(jī)構(gòu)開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。申請(qǐng)人需與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施單位簽訂合同并共同設(shè)計(jì)、制訂動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案，上述資料作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。注冊(cè)時(shí)提交申請(qǐng)人與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施單位共同確認(rèn)并簽章的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告，另外建議提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施單位的資質(zhì)文件。
為保證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究質(zhì)量，避免動(dòng)物麻醉死亡、手術(shù)死亡、術(shù)后感染及其它意外情況對(duì)產(chǎn)品評(píng)價(jià)的影響，申請(qǐng)人需保存詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)情況記錄及分析資料，包括以下適用的內(nèi)容：受試品及對(duì)照品信息、動(dòng)物飼養(yǎng)記錄、鎮(zhèn)痛麻醉記錄、手術(shù)過程記錄、原始病理照片、手術(shù)切片、手術(shù)錄像等實(shí)驗(yàn)原始資料、對(duì)動(dòng)物麻醉死亡等非預(yù)期事件的有關(guān)證據(jù)及分析資料等。為了保證數(shù)據(jù)的溯源性，上述資料需作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。
五、參考文獻(xiàn)
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附件2
《腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》反饋意見表
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