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北京市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于征求第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則等5個(gè)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范意見的通知
各有關(guān)單位：
為了進(jìn)一步規(guī)范和明確北京市醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審查要求，根據(jù)北京市生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀和產(chǎn)品注冊(cè)工作的實(shí)際情況，我局組織修訂了北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則、睡眠呼吸監(jiān)測(cè)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范、醫(yī)用X射線診斷設(shè)備產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范等5個(gè)技術(shù)審評(píng)規(guī)范，現(xiàn)征求各有關(guān)單位的意見。請(qǐng)各有關(guān)單位于2016年1月29日前將修改意見或建議反饋至我局醫(yī)療器械注冊(cè)和監(jiān)管處。
聯(lián)系人：左霖，聯(lián)系電話：83979600，傳真：83560730。
電子郵件：qixiechu@bjda.gov.cn（郵件名稱請(qǐng)注明：×××產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范反饋意見）
通信地址：北京市西城區(qū)棗林前街70號(hào)中環(huán)廣場(chǎng)A座1302房間，郵編100053。
特此通知。
附件：1.北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2016年版征求意見稿）
2.睡眠呼吸監(jiān)測(cè)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范（2016年版征求意見稿）
3.醫(yī)用X射線診斷設(shè)備產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范（2016年版征求意見稿）
4.醫(yī)用供氧器產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范（2016年版征求意見稿）
5.醫(yī)用中心吸引系統(tǒng)、醫(yī)用中心供氧系統(tǒng)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范（2016年版征求意見稿）
北京市食品藥品監(jiān)督管理局
2016年1月11日
北京市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于C－反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑（盒）等5個(gè)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范意見的通知
各有關(guān)單位：
為了進(jìn)一步規(guī)范和明確北京市醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審查要求，根據(jù)北京市生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀和產(chǎn)品注冊(cè)工作的實(shí)際情況，我局組織制定了C－反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑（盒）技術(shù)審評(píng)規(guī)范、膠體金免疫層析分析儀技術(shù)審評(píng)規(guī)范、膠體金免疫層析試紙技術(shù)審評(píng)規(guī)范等5個(gè)技術(shù)審評(píng)規(guī)范，現(xiàn)征求各有關(guān)單位的意見。請(qǐng)各有關(guān)單位于2016年1月29日前將修改意見或建議反饋至我局醫(yī)療器械注冊(cè)和監(jiān)管處。
聯(lián)系人：左霖，聯(lián)系電話：83979600，傳真：83560730
電子郵件：qixiechu@bjda.gov.cn（郵件名稱請(qǐng)注明：×××產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范反饋意見）
通信地址：北京市西城區(qū)棗林前街70號(hào)中環(huán)廣場(chǎng)A座1302房間，郵編100053。
附件：1.C－反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑（盒）技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
2.膠體金免疫層析分析儀技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
3.膠體金免疫層析試紙技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
4.輸液泵產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
5.同型半胱氨酸測(cè)定試劑（盒）技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
北京市食品藥品監(jiān)督管理局
2016年1月11日
北京市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于征求心梗三項(xiàng)檢測(cè)試劑盒等5個(gè)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范意見的通知
各有關(guān)單位：
為了進(jìn)一步規(guī)范和明確北京市醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審查要求，根據(jù)北京市生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀和產(chǎn)品注冊(cè)工作的實(shí)際情況，我局組織制定了心梗三項(xiàng)檢測(cè)試劑盒、醫(yī)用手套產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范、載脂蛋白A1測(cè)定試劑（盒）技術(shù)審評(píng)規(guī)范等5個(gè)技術(shù)審評(píng)規(guī)范，現(xiàn)征求各有關(guān)單位的意見。請(qǐng)各有關(guān)單位于2016年1月29日前將修改意見或建議反饋至我局醫(yī)療器械注冊(cè)和監(jiān)管處。
聯(lián)系人：左霖，聯(lián)系電話：83979600，傳真：83560730。
電子郵件：qixiechu@bjda.gov.cn（郵件名稱請(qǐng)注明：×××產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范反饋意見）。
通信地址：北京市西城區(qū)棗林前街70號(hào)中環(huán)廣場(chǎng)A座1302房間，郵編：100053。
附件：1.心梗三項(xiàng)檢測(cè)試劑盒技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
2.醫(yī)用手套產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
3.載脂蛋白A1測(cè)定試劑（盒）技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
4.載脂蛋白B測(cè)定試劑（盒）技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
5.中醫(yī)脈診類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)規(guī)范（征求意見稿）
北京市食品藥品監(jiān)督管理局
2016年1月11日
附件：
北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2016年版）
（征求意見稿）
本原則適用于指導(dǎo)北京市第二類體外診斷試劑檢測(cè)方法等效性臨床研究，對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和參比系統(tǒng)的選擇、樣本要求、臨床實(shí)驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等提出了一般性要求。申請(qǐng)人應(yīng)在完成產(chǎn)品分析性能評(píng)估、擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后，方可申請(qǐng)?jiān)摦a(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)。臨床評(píng)價(jià)開始前，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及使用目的，確定臨床價(jià)的項(xiàng)目和方法，制定合理可靠的臨床評(píng)價(jià)方案。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求合理評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性。
一、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇
臨床評(píng)價(jià)開始前，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與申報(bào)產(chǎn)品相適應(yīng)的條件及能力。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)符合以下要求：
（一）應(yīng)選擇至少兩家獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)驗(yàn)室（簡(jiǎn)稱實(shí)驗(yàn)室）應(yīng)符合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2006〕73號(hào)）的要求，并優(yōu)先考慮經(jīng)中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）依據(jù)《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（CNAS-CL01等同ISO17025）認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室。
（二）實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有完善的室內(nèi)質(zhì)控程序，并應(yīng)優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上室間質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)專業(yè)結(jié)果合格的實(shí)驗(yàn)室。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，并有措施保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
（三）實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)人員應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)（項(xiàng)目負(fù)責(zé)人至少具有相關(guān)專業(yè)中級(jí)或以上技術(shù)職稱）。
（四）實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有能力提供臨床評(píng)價(jià)所需的各類樣本。
（五）臨床試驗(yàn)必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。
二、參比檢測(cè)系統(tǒng)的選擇
以下將申報(bào)產(chǎn)品的檢測(cè)系統(tǒng)稱為考核系統(tǒng)，所選擇的對(duì)照檢測(cè)系統(tǒng)稱為參比系統(tǒng)。
（一）實(shí)驗(yàn)室應(yīng)保證所用檢測(cè)系統(tǒng)的完整性和有效性?？己讼到y(tǒng)和對(duì)照系統(tǒng)的主要分析性能指標(biāo)（如準(zhǔn)確性、精密度、線性范圍等）應(yīng)滿足臨床要求。
（二）參比系統(tǒng)的試劑、儀器、校準(zhǔn)品均應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證；考核系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證或與考核試劑同步注冊(cè)，且進(jìn)度基本一致。
（三）參比系統(tǒng)應(yīng)選擇與考核產(chǎn)品方法學(xué)原理相同（如同為酶聯(lián)免疫反應(yīng)、同為化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)等）或相似的，其方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品。
（四）對(duì)于定量產(chǎn)品，參比試劑的性能技術(shù)指標(biāo)（如線性范圍、精密度等）應(yīng)與考核試劑近似或更優(yōu)，兩者的參考區(qū)間不宜差別過(guò)大；對(duì)于定性產(chǎn)品，兩者檢出限/臨界值應(yīng)基本一致；對(duì)于半定量產(chǎn)品，兩者的分段區(qū)間應(yīng)基本一致。
（五）定性產(chǎn)品可選性能更優(yōu)的半定量或定量產(chǎn)品作為參比試劑（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)先將定量/半定量測(cè)試結(jié)果按照其自身說(shuō)明書中確定的參考區(qū)間/臨界值分別劃歸陰性、陽(yáng)性結(jié)果后，再進(jìn)行兩個(gè)試劑測(cè)試結(jié)果間的等效性分析）。同理，半定量產(chǎn)品可選擇定量產(chǎn)品作為參比試劑。
三、試驗(yàn)樣本的選擇
（一）應(yīng)明確臨床樣本要求，考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)所用樣本及其要求應(yīng)一致。應(yīng)注明樣本采集、預(yù)處理、保存、輸送的要求及條件（如明確采血管種類、抗凝劑要求等）。
注：推薦使用新鮮樣本，如果使用貯存樣本時(shí)，應(yīng)注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響并說(shuō)明。
應(yīng)明確樣本納入及排除的準(zhǔn)則，對(duì)廠家聲稱的可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如溶血、脂血或黃疸等樣本盡量避免使用（分析干擾因素時(shí)除外）。
（二）應(yīng)考慮樣本中被測(cè)量的分布。樣本量及其分布應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及具體產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
定量測(cè)試的產(chǎn)品，樣本中待測(cè)物濃度原則上應(yīng)覆蓋考核系統(tǒng)檢測(cè)范圍且均勻分布，并應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平。落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30%。
定性測(cè)試的產(chǎn)品，應(yīng)該包含一定數(shù)量的陽(yáng)性、陰性和接近臨界值樣本，陽(yáng)性樣本比例應(yīng)不低于30%。如果檢測(cè)系統(tǒng)同時(shí)可給出諸如OD值、S/CO值等量化結(jié)果，應(yīng)一并給出，以驗(yàn)證其數(shù)據(jù)分布的合理性。
半定量測(cè)試的產(chǎn)品，樣本在各分段區(qū)間的試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)盡量均勻，且各分段區(qū)間內(nèi)試驗(yàn)例數(shù)不宜低于30例。
如果陽(yáng)性樣本數(shù)達(dá)不到上述要求，應(yīng)有充分合理的理由，并應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具解釋說(shuō)明情況。
臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)各自的試驗(yàn)例數(shù)不宜低于100例。
（三）關(guān)于樣本類型的選擇。
考核試劑和參比試劑的樣本類型應(yīng)與其各自產(chǎn)品說(shuō)明書要求一致?？己嗽噭┞暦Q的不同樣本類型（如血液、尿液），應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
如果聲稱同時(shí)適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗(yàn)例數(shù)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，并同時(shí)在至少兩家臨床機(jī)構(gòu)共驗(yàn)證不少于100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。
四、臨床試驗(yàn)方案
本文主要考慮采用已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為參比系統(tǒng)，評(píng)價(jià)考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)的等效性。
臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案應(yīng)一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中被遵循實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由其實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程。臨床試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)結(jié)果處理及試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)真實(shí)、客觀、公正，不受外來(lái)因素的干預(yù)。
試驗(yàn)方案中應(yīng)確定樣本納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的樣本再被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各試驗(yàn)單位選用的對(duì)照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
五、試驗(yàn)過(guò)程的管理及數(shù)據(jù)分析
對(duì)于定量檢測(cè)，可以通過(guò)分析檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性及偏倚/偏差進(jìn)行評(píng)價(jià)；定性/半定量檢測(cè)，可以通過(guò)分析檢測(cè)結(jié)果的一致性進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)。必要時(shí)，臨床試驗(yàn)研究還應(yīng)考慮診斷靈敏度、診斷特異性等其他性能的評(píng)估。
（一）試驗(yàn)前的準(zhǔn)備
負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的檢測(cè)人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及儀器操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案并進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)都應(yīng)建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控程序，應(yīng)保證檢測(cè)結(jié)果的可靠性。
（二）試驗(yàn)過(guò)程的管理
每天試驗(yàn)時(shí)間應(yīng)根據(jù)被測(cè)物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)短決定，其原則為試驗(yàn)時(shí)間不得長(zhǎng)于被測(cè)物在樣本中的穩(wěn)定時(shí)間。每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時(shí)開始檢測(cè)，并保證同一樣本在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成比對(duì)試驗(yàn)。原則上，每種方法對(duì)每個(gè)樣本單次測(cè)試即可（以下臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法均基于此原則，如果為雙次測(cè)定則可參照NLSI EP9-A2）。
推薦進(jìn)行平行檢測(cè)，試驗(yàn)過(guò)程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測(cè)試的絕對(duì)差值/相對(duì)差值超出所有樣本兩種方法測(cè)試絕對(duì)差值/相對(duì)差值的均值的4倍，則被判斷為離群值）。離群值的個(gè)數(shù)不得超過(guò)2.5%（比如，在100個(gè)樣本的臨床試驗(yàn)中，不得出現(xiàn)3個(gè)離群值）。若未超限，則刪除離群值后進(jìn)行分析；如超出此限又找不到合理原因，應(yīng)重新收集樣本進(jìn)行分析。
（三）定量產(chǎn)品回歸及偏倚估計(jì)的數(shù)據(jù)分析
對(duì)于定量產(chǎn)品，應(yīng)至少進(jìn)行以下數(shù)據(jù)分析——
1．絕對(duì)偏倚圖
考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個(gè)樣本測(cè)定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測(cè)試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的絕對(duì)偏倚分布情況。
2．相對(duì)偏倚圖
考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個(gè)樣本測(cè)定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測(cè)試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的相對(duì)偏倚分布情況。
3. 回歸分析
考核系統(tǒng)每個(gè)樣本測(cè)定值與相對(duì)應(yīng)的參比系統(tǒng)測(cè)定值作散點(diǎn)圖（以考核系統(tǒng)作Y軸，參比系統(tǒng)作X軸）。
目測(cè)數(shù)據(jù)分布的均勻性，對(duì)線性段作相關(guān)分析，原則上要求r≥0.975，不滿足時(shí)應(yīng)擴(kuò)大樣本量再評(píng)價(jià)，若仍然達(dá)不到此要求應(yīng)有充分合理的解釋，并參照EP9-A2的方法進(jìn)行相應(yīng)“分部偏倚法”分析（通常將數(shù)據(jù)分成三組（低、中、高）進(jìn)行分析，每組應(yīng)含大約相同的數(shù)據(jù)。如果醫(yī)學(xué)決定水平與兩組分界值接近，可改變分組以避免在偏倚估計(jì)中的不連續(xù)性）。
計(jì)算a值及b值，列出線性回歸方程式。并計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。
Y=a+bX---------------------------------------------------------- (1)
4．醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間
對(duì)于任何給定的X值，Y的估計(jì)值
------------------------------------------------------- (2)在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc處的預(yù)期偏倚（Bc）的估計(jì)值，按以下公式計(jì)算：
------------------------------------------------- (3)Bc的95%可信區(qū)間（在Xc處的真正偏倚）按以下公式計(jì)算：
--------------- (4）
其中估計(jì)值的標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算公式如下：
------------------------------------------- (5)
5.結(jié)果判斷與解釋
將醫(yī)學(xué)決定水平預(yù)期偏倚的可信區(qū)間與允許誤差的限值相比較（建議參照1/2CLIA’88、1/2室間質(zhì)評(píng)可接受范圍、1/2來(lái)源于生物變異的總允許誤差、衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)要求設(shè)定允許誤差），如達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，判定兩檢測(cè)系統(tǒng)等效，如未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)，兩檢測(cè)系統(tǒng)不等效，需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。
（四）定性及半定量產(chǎn)品的等效性數(shù)據(jù)分析
1.定性檢測(cè)產(chǎn)品
應(yīng)分析陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總體符合率，以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間。以交叉表的形式（如表1）總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表kappa（或卡方）檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。
表1. 配對(duì)計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)表
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參比系統(tǒng) 陽(yáng)性 陰性 |
合 計(jì) |
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考核 陽(yáng)性 系統(tǒng) 陰性 |
a b c d |
a+b c+d |
|
合 計(jì) |
a+c b+d |
a+b+c+d |
對(duì)上述資料進(jìn)行Kappa一致性分析，Kappa系數(shù)≥0.75，為高度一致，認(rèn)為兩系統(tǒng)等效；Kappa系數(shù)≥0.4，認(rèn)為一致，但需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；Kappa系數(shù)<0.4，則認(rèn)為兩系統(tǒng)不一致，兩系統(tǒng)不等效。
Kappa系數(shù)計(jì)算公式如下：
Kappa=(PA－Pe)/ (1－Pe) -------------------------------------- (6)
其中，PA為“實(shí)際一致率”，Pe為“理論一致率”。以表1為例，計(jì)算方法如下：
PA=(a＋d)/ (a＋b＋c＋d) ---------------------------------------- (7)
Pe=[(a＋b) (a＋c)＋(c＋d) (b＋d)]/ (a＋b＋c＋d)2 -------------- (8)陽(yáng)性/陰性符合率及其95%可信區(qū)間應(yīng)滿足臨床要求，如達(dá)不到要求則需重新設(shè)計(jì)臨床方案。
對(duì)兩種系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果明顯不一致的樣本，應(yīng)采用臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或其他方法進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，并結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因進(jìn)行分析。如果考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)的檢測(cè)結(jié)果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數(shù)很少，則對(duì)不一致原因作簡(jiǎn)要分析，不需進(jìn)行第三方復(fù)核。如果有必要選擇第三方試劑復(fù)核，建議先對(duì)一定數(shù)量的考核試劑和參比試劑檢測(cè)結(jié)果一致的樣本（包括陽(yáng)性和陰性結(jié)果）進(jìn)行檢測(cè)，以對(duì)第三方試劑選擇的合理性進(jìn)行評(píng)估。
2.半定量檢測(cè)產(chǎn)品
應(yīng)分別評(píng)價(jià)兩個(gè)系統(tǒng)各分段區(qū)間的一致性，并采用kappa檢驗(yàn)以及各分段區(qū)間試驗(yàn)數(shù)據(jù)的符合率進(jìn)行驗(yàn)證。Kappa值計(jì)算舉例如下：
表2 兩方法測(cè)定值一致性分析（1、2……g表示不同區(qū)間）
3.其他
如果臨床診斷明確（如與臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)時(shí)），則臨床試驗(yàn)還應(yīng)關(guān)注診斷靈敏度、診斷特異性的相關(guān)評(píng)價(jià)。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行ROC曲線分析。
六、臨床報(bào)告的撰寫
根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述：
（一）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述
1.臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)單位選擇、臨床主要試驗(yàn)人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。
2.樣本納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。
3.樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。
（二）具體的臨床試驗(yàn)情況
1.考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)所用試劑（含校準(zhǔn)/質(zhì)控品）的名稱、批號(hào)、有效期及所用儀器型號(hào)、編號(hào)等信息；
2.對(duì)各試驗(yàn)單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行綜合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。
3.質(zhì)量控制、儀器維護(hù)、儀器校準(zhǔn)和運(yùn)行情況。
4.試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本保存等。
5. 對(duì)于受試者的臨床背景情況（如年齡、性別、確診疾病等）及樣本保存情況應(yīng)在數(shù)據(jù)頁(yè)中明示。
（三）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
1.數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)離群值的處理、試驗(yàn)過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。
2.數(shù)據(jù)分析（如相關(guān)性、一致性分析等）。
（四） 討論和結(jié)論
進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。
七、其他
（一）聯(lián)檢（或多方法學(xué)）產(chǎn)品應(yīng)將各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果分別統(tǒng)計(jì)分析。如存在多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合判定檢驗(yàn)結(jié)果的情形，臨床試驗(yàn)應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說(shuō)明書中列出的各種情形并對(duì)聯(lián)檢結(jié)果與臨床診斷結(jié)果的一致性進(jìn)行分析匯總。
（二）除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析（臨床試驗(yàn)總報(bào)告）外，各臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)有獨(dú)立完整的方案、報(bào)告（含數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)），需要進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)的，應(yīng)對(duì)各自數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)并出具補(bǔ)充報(bào)告。
八、名詞解釋
1. 線性（linearity）
在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。
2. 精密度（precision）
在規(guī)定條件下，對(duì)同一或相似被測(cè)對(duì)象重復(fù)測(cè)量得到測(cè)量示值或測(cè)得量值間的一致程度。測(cè)量精密度通常由不精密度的量度以數(shù)字表達(dá)，如規(guī)定測(cè)量條件下的變異系數(shù)（CV）。
3. 參考區(qū)間（reference interval）
來(lái)自生物參考人群的數(shù)值的特定分布區(qū)間。
示例：健康成年男性和女性人群的血清鈉離子濃度值的95％生物參考區(qū)間是135 mmol/L到145mmol/L。
4. 臨界值（cut-off value）
作為判斷特定疾病、狀態(tài)或被測(cè)量存在或不存在的界限的量值。測(cè)量結(jié)果高于臨界值被認(rèn)為陽(yáng)性而低于臨界值被認(rèn)為陰性。測(cè)量結(jié)果接近臨界值可被認(rèn)為是非確定性。
注：臨界值的選擇決定檢驗(yàn)的診斷特異性和診斷靈敏度。
5. 診斷靈敏度（diagnostic sensitivity）
體外診斷檢驗(yàn)程序可以識(shí)別與特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物存在的能力。診斷靈敏度以百分?jǐn)?shù)表達(dá)（數(shù)值分?jǐn)?shù)乘以100）。以100×真陽(yáng)性值數(shù)（TP）除以真陽(yáng)性值數(shù)（TP）加上假陰性值數(shù)（FN）的和來(lái)計(jì)算，即100×TP/（TP+FN）。
6. 診斷特異性（diagnostic specificity）
體外診斷檢驗(yàn)程序可以識(shí)別特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物不存在的能力。診斷特異性以百分?jǐn)?shù)表達(dá)（數(shù)值分?jǐn)?shù)乘以100）。以100×真陰性值數(shù)（TN）除以真陰性值數(shù)（TN）加上假陽(yáng)性值數(shù)（FP）的和來(lái)計(jì)算，即100×TN/（TN+FP）。
7. 偏倚（bias）
系統(tǒng)測(cè)量誤差的估計(jì)值。其反相關(guān)于正確度。偏倚的估計(jì)是一系列測(cè)量值的平均值減去參考量值。
8. 可信區(qū)間（confidence interval，CI）
按一定的概率或可信度（1-α）用一個(gè)區(qū)間來(lái)估計(jì)總體參數(shù)所在的范圍，該范圍通常稱為參數(shù)的可信區(qū)間或者置信區(qū)間，預(yù)先給定的概率（1-α）稱為可信度或者置信度，常取95%或99%。
九、參考文獻(xiàn)
[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）
[2]《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）
[3]《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）
[4]《Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; pproved Guideline—Second Edition》（CLSI EP9-A2）
[5]《In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labelling) - Terms, definitions and general requirements》（ISO 18113-1:2009）
《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則
（2016年版）》修訂說(shuō)明
一、修訂的目的和背景
2014年新的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》均已發(fā)布并代替舊版法規(guī)，《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》自2010年發(fā)布以來(lái)，經(jīng)過(guò)近五年的執(zhí)行及意見反饋，其中部分內(nèi)容需要進(jìn)一步完善，且半定量試劑等相關(guān)要求亟待明確，故而本次進(jìn)行有針對(duì)性的局部修訂。本次指導(dǎo)原則主要明確了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇、對(duì)照檢測(cè)系統(tǒng)的選擇、試驗(yàn)樣本的選擇、臨床試驗(yàn)方案、試驗(yàn)過(guò)程的管理及數(shù)據(jù)分析、臨床報(bào)告的撰寫等相關(guān)內(nèi)容。對(duì)于北京市第二類體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)申報(bào)前臨床試驗(yàn)的合理規(guī)范實(shí)施提出了指導(dǎo)性的意見，也有助于相關(guān)審核人員把握基本要求和尺度。
二、修訂依據(jù)
本指導(dǎo)原則主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。其中統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)要求參考了CLSI EP9-A2，在修訂的過(guò)程中我們還征求了有關(guān)臨床專家及北京主要診斷試劑生產(chǎn)廠家的意見。
三、指導(dǎo)原則中部分修訂內(nèi)容的說(shuō)明
本次修訂刪除了原第二部分“檢測(cè)前的準(zhǔn)備”，將其要求寫入“試驗(yàn)過(guò)程的管理及數(shù)據(jù)分析”中，增加“參比檢測(cè)系統(tǒng)的選擇”、“臨床試驗(yàn)方案”、“臨床報(bào)告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內(nèi)容。明確了半定量產(chǎn)品的相關(guān)要求。對(duì)于臨床樣本檢測(cè)量的分布要求、偏倚圖以及偏倚估計(jì)的計(jì)算方法做了相應(yīng)修訂，刪除了配對(duì)t檢驗(yàn)的相關(guān)要求。并且明確了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)體現(xiàn)的內(nèi)容以及檢測(cè)時(shí)應(yīng)遵循的平行原則。其他具體修訂內(nèi)容詳見附表。
四、指導(dǎo)原則編寫人員
本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個(gè)方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則的正確、全面、實(shí)用。隨著體外診斷試劑產(chǎn)品的發(fā)展，以及相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的更新，包括人們認(rèn)知水平及的提高，如果在指導(dǎo)原則執(zhí)行過(guò)程中有任何問(wèn)題，請(qǐng)及時(shí)向我局反饋。
《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》修訂內(nèi)容對(duì)照表
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序號(hào) |
原內(nèi)容 |
現(xiàn)內(nèi)容 |
修改原因 |
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1 |
原第二部分為“檢測(cè)前的準(zhǔn)備”。 |
增加“參比檢測(cè)系統(tǒng)的選擇”、 “臨床試驗(yàn)方案”、“臨床報(bào)告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內(nèi)容。將原來(lái)“檢測(cè)前的準(zhǔn)備”內(nèi)容加到“試驗(yàn)過(guò)程的管理及數(shù)據(jù)分析”中。 |
對(duì)于參比系統(tǒng)如何選取專門列出一部分進(jìn)行更加細(xì)化的說(shuō)明。并且對(duì)于試驗(yàn)方案和報(bào)告的撰寫單獨(dú)進(jìn)行必要說(shuō)明。 |
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2 |
試驗(yàn)系統(tǒng)（檢測(cè)系統(tǒng)）與對(duì)照系統(tǒng) |
考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng) |
統(tǒng)一規(guī)范表述（參照國(guó)家局近年指導(dǎo)原則以及EP9-A2）。 |
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3 |
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明確考核系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證或與考核試劑同步注冊(cè)；明確參比系統(tǒng)方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品；明確定量/定性/半定量產(chǎn)品選擇參比試劑的基本要求。 |
此部分內(nèi)容原來(lái)未明示，企業(yè)咨詢較多，也經(jīng)常因?yàn)檫x擇參比試劑不合適而需要重新進(jìn)行試驗(yàn)，故而明確提示。 |
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4 |
應(yīng)選擇至少兩家省級(jí)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)，特殊使用的產(chǎn)品可在市級(jí)以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行。 |
應(yīng)選擇至少兩家獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。 |
按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》修訂。 |
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5 |
定量測(cè)試的產(chǎn)品，盡可能使50%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外。 |
定量測(cè)試的產(chǎn)品，落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30%。 |
降低參考區(qū)間外樣本比例。產(chǎn)品不同，陽(yáng)性樣本獲取難度不同，統(tǒng)一要求50%不合適，與國(guó)家局審評(píng)中心溝通，他們目前原則上要求30%。 |
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6 |
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定性測(cè)試的產(chǎn)品，陽(yáng)性樣本比例應(yīng)不低于30%。如果檢測(cè)系統(tǒng)同時(shí)可給出諸如OD值、S/CO值等量化結(jié)果，應(yīng)一并給出，以驗(yàn)證其數(shù)據(jù)分布的合理性。 |
明確當(dāng)定性產(chǎn)品可以給出量化結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)明示以驗(yàn)證其樣本濃度分布的合理性，防止避開灰區(qū)挑選樣本。 |
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7 |
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半定量測(cè)試的產(chǎn)品，樣本在各分段區(qū)間的試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)盡量均勻，且各分段區(qū)間內(nèi)試驗(yàn)例數(shù)不宜低于30例。 |
明確半定量產(chǎn)品數(shù)據(jù)分布要求。 |
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8 |
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對(duì)于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)各自的試驗(yàn)例數(shù)不宜低于100例。 |
明確各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)試驗(yàn)例數(shù)要求，以防止差別過(guò)大。 |
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9 |
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考核試劑和參比試劑的樣本類型應(yīng)與其各自產(chǎn)品說(shuō)明書要求一致?？己嗽噭┞暦Q的不同樣本類型（如血液、尿液），應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 如果聲稱同時(shí)適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗(yàn)例數(shù)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，并同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者自身血清、血漿和/或全血樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。 |
明確樣本類型的選擇原則，特別是同時(shí)聲稱適用血清/血漿/全血樣本的產(chǎn)品如何進(jìn)行試驗(yàn)作出相應(yīng)規(guī)定。 |
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10 |
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……各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案應(yīng)一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中被遵循實(shí)施，不可隨意改動(dòng)……各試驗(yàn)單位選用的對(duì)照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 |
明確臨床試驗(yàn)方案的嚴(yán)謹(jǐn)性，明示各方方案應(yīng)一致。 |
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11 |
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……原則上，每種方法對(duì)每個(gè)樣本單次測(cè)試即可（以下臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法均基于此原則，如果為雙次測(cè)定則可參照NLSI EP9-A2）。 |
明示只要求單次測(cè)定即可，已征求臨床專家意見，認(rèn)為200例樣本足夠，沒有必要雙次測(cè)定。 |
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12 |
……可以先用對(duì)照系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)，再用試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)；亦可反之。 |
每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時(shí)開始檢測(cè)，并保證同一樣本在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成比對(duì)試驗(yàn)……推薦進(jìn)行平行檢測(cè)。 |
臨床專家建議盡量?jī)蓚€(gè)檢測(cè)系統(tǒng)平行同步檢測(cè)，以減少因?yàn)闃颖痉胖脮r(shí)間不同帶來(lái)的檢測(cè)結(jié)果影響。 |
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13 |
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試驗(yàn)過(guò)程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測(cè)試的絕對(duì)差值/相對(duì)差值超出所有樣本兩種方法測(cè)試絕對(duì)差值/相對(duì)差值的均值的4倍，則被判斷為離群值）?！粑闯?，則刪除離群值后進(jìn)行分析…… |
明確如何判斷離群值并對(duì)是否刪除該數(shù)據(jù)作出規(guī)定（舊版未說(shuō)明）。 |
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14 |
試驗(yàn)系統(tǒng)與對(duì)照系統(tǒng)每次測(cè)定值之差與相應(yīng)對(duì)照系統(tǒng)均值作圖(中心水平線為零) |
1．絕對(duì)偏倚圖 考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測(cè)定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測(cè)試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的絕對(duì)偏倚分布情況。 2．相對(duì)偏倚圖 考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測(cè)定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測(cè)試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的相對(duì)偏倚分布情況。 |
增加相對(duì)偏倚圖要求以便更直觀全面的觀察偏倚分布情況。絕對(duì)偏倚橫軸改用兩系統(tǒng)測(cè)試均值是因?yàn)镋P9-A2中有段描述——“如果比較方法不是參考方法或不能確定，那么第三張圖就是各樣品測(cè)定的Y與X的均值之差（Y—X）相對(duì)于（Y+X）/2作圖……” |
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……若仍然達(dá)不到此要求應(yīng)有充分合理的解釋，并參照EP9-A2的方法進(jìn)行相應(yīng)“分部偏倚法”分析…… |
對(duì)于r<0.975又能給出合理解釋的特殊情況，參照EP9-A2后續(xù)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。 |
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……并計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。 |
明示回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間，并給出評(píng)價(jià)方法。 |
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參照EP9-A2，對(duì)原偏倚評(píng)估計(jì)算公式作出修訂。 |
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2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 試驗(yàn)系統(tǒng)與對(duì)照系統(tǒng)之間結(jié)果作配對(duì)t檢驗(yàn)…… |
刪除此條 |
對(duì)配對(duì)t檢驗(yàn)不作要求。與國(guó)家局審評(píng)中心進(jìn)行過(guò)溝通，一般不要求；EP9-A2亦不要求。個(gè)別產(chǎn)品也不適用。 |
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……臨床試驗(yàn)還應(yīng)關(guān)注診斷敏感度、診斷特異度、陽(yáng)性符合率和陰性符合率…… |
……應(yīng)分析陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總體符合率，以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間。 |
增加總體符合率以及各符合率相應(yīng)的95%可信區(qū)間。使統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析更趨合理。診斷靈敏度和診斷特異性在與金標(biāo)準(zhǔn)比較時(shí)再作要求。 |
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Kappa系數(shù)>0.8，為高度一致…… |
Kappa系數(shù)≥0.75，為高度一致…… |
征求臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，改為0.75。 |
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對(duì)兩種系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果明顯不一致的樣本，應(yīng)采用臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或其他方法進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)……如果考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)的檢測(cè)結(jié)果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數(shù)很少…… |
對(duì)定性檢測(cè)結(jié)果不一致的情況按照不同比例分別作出要求。 |
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半定量檢測(cè)產(chǎn)品……應(yīng)分別評(píng)價(jià)兩個(gè)系統(tǒng)各分段區(qū)間的一致性，并采用kappa檢驗(yàn)以及各分段區(qū)間試驗(yàn)數(shù)據(jù)的符合率進(jìn)行驗(yàn)證…… |
對(duì)于半定量產(chǎn)品的數(shù)據(jù)分析作出相應(yīng)規(guī)定。 |
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如果臨床診斷明確（如與臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)時(shí)），則臨床試驗(yàn)還應(yīng)關(guān)注診斷靈敏度、診斷特異性的相關(guān)評(píng)價(jià)。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行ROC曲線分析。 |
對(duì)于臨床診斷明確的樣本，應(yīng)關(guān)注的相關(guān)評(píng)價(jià)作出要求。 |
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……臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述……對(duì)于受試者的臨床背景情況（如年齡、性別、確診疾病等）及樣本保存情況應(yīng)在數(shù)據(jù)頁(yè)中明示…… |
對(duì)于臨床報(bào)告的撰寫要求作出明確規(guī)定。并明示所提供數(shù)據(jù)的相關(guān)信息。 |
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聯(lián)檢（或多方法學(xué)）產(chǎn)品應(yīng)將各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果分別統(tǒng)計(jì)分析。如存在多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合判定檢驗(yàn)結(jié)果的情形，臨床試驗(yàn)應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說(shuō)明書中列出的各種情形并對(duì)聯(lián)檢結(jié)果與臨床診斷結(jié)果的一致性進(jìn)行分析匯總。 |
對(duì)于聯(lián)檢產(chǎn)品的相關(guān)要求。 |
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除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析（臨床試驗(yàn)總報(bào)告）外，各臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)有獨(dú)立完整的方案、報(bào)告（含數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)），需要進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)的，應(yīng)對(duì)各自數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)并出具補(bǔ)充報(bào)告。 |
對(duì)于重新補(bǔ)充臨床報(bào)告作出相關(guān)要求。 |
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