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【編者按】臨床試驗(yàn)方案是保證臨床試驗(yàn)順利有序開展的前提，其一經(jīng)制訂并批準(zhǔn)就應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。在實(shí)際的臨床試驗(yàn)開展過(guò)程中，有時(shí)對(duì)臨床試驗(yàn)方案確有必要進(jìn)行修訂。但是，如果修訂不夠謹(jǐn)慎的話，就可能影響到試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)周期和試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。
本欄目為大家編譯了發(fā)表在TIRS上的文章，就臨床試驗(yàn)方案修訂對(duì)試驗(yàn)結(jié)果和費(fèi)用的影響進(jìn)行了探討。
長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于制藥公司和CRO公司而言，因臨床試驗(yàn)方案的修訂而導(dǎo)致的計(jì)劃外的推遲、中斷和花費(fèi)都是很大的挑戰(zhàn)。盡管擁有嚴(yán)格和深入的內(nèi)部審查和批準(zhǔn)流程，大多數(shù)定稿的方案還是會(huì)修訂多次，特別是III期研究。
1.研究方法
美國(guó)塔夫茨藥物開發(fā)研究中心(Tufts CSDD)與15家大中型制藥公司和CRO公司合作，收集2010至2013年間836個(gè)I期-IIIb期或IV期的全球臨床試驗(yàn)方案，并對(duì)相應(yīng)的984次方案修訂進(jìn)行分析，以了解如何管理和減少計(jì)劃外的大量花費(fèi)，以及對(duì)已定稿方案做重大改變而導(dǎo)致的研究推遲情況。具體見表1。
表1. 研究方案和修訂數(shù)據(jù)隊(duì)列
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流行隊(duì)列 |
預(yù)測(cè)隊(duì)列 |
成本隊(duì)列 |
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樣本 |
從2010至2013年已完成的臨床試驗(yàn)中收集836個(gè)試驗(yàn)方案（358個(gè)試驗(yàn)無(wú)修改，478個(gè)有984次方案修正） |
從流行隊(duì)列樣本的方案中選取136次實(shí)質(zhì)性修訂 |
2015年1月到5月間，52 個(gè)新的正在進(jìn)行的試驗(yàn)方案 |
研究只分析了實(shí)質(zhì)性的、全球性的方案修訂。即在全球范圍內(nèi)、經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)或者監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后，還需要內(nèi)部批準(zhǔn)的才能實(shí)施的修訂。僅局限于某個(gè)國(guó)家的修訂被排除在外。
參與這項(xiàng)研究的公司包括有艾伯維、Alexion、安進(jìn)、安斯泰來(lái)、百健、百時(shí)美施貴寶、默克雪蘭諾、Icon、INC、強(qiáng)生、禮來(lái)、Medidata Solutions、默沙東、精鼎和Sunovion。
2.研究結(jié)果
全部836個(gè)試驗(yàn)方案中，有57%經(jīng)歷了至少一次的實(shí)質(zhì)性修訂，平均每個(gè)方案有2.1次實(shí)質(zhì)性修訂，其中31個(gè)方案修訂次數(shù)超過(guò)5次。另外，I期、II期和III期方案的平均修訂次數(shù)分別是2.2、2.3和1.9次。
所有實(shí)質(zhì)性修訂中，2015年數(shù)據(jù)為45%被參與的公司視為“部分”或“完全”可以避免的?？梢员苊獾男抻啺ǎ悍桨冈O(shè)計(jì)缺陷、敘述前后不一致以及入組標(biāo)準(zhǔn)不可行。這類修訂在2010年的研究方案中比例為33%。另外，每3個(gè)實(shí)質(zhì)性修訂中就有1個(gè)被定義為“完全不可避免”，包括生產(chǎn)上的變化和監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的修訂。見表2。
表2. 可避免的和不可避免的修訂的分布
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可避免 程度 |
2010年研究 %（n） |
2015年研究 %（n） |
原因分類 |
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完全 可避免 |
20(555) |
23(28) |
設(shè)計(jì)缺陷，不一致性和/或方案中有錯(cuò)誤 |
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部分 可避免 |
13(373) |
22(27) |
入組困難，研究者/中心反饋意見 |
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部分 不可避免 |
2(758) |
30(36) |
需要新數(shù)據(jù)（除了安全數(shù)據(jù)），策略改變，標(biāo)準(zhǔn)治療方案改變 |
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完全 不可避免 |
39(1082) |
25(31) |
需要新的安全性信息，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求修訂，生產(chǎn)上改變 |
實(shí)質(zhì)性修訂大多數(shù)發(fā)生在入組階段（62%），其中23%發(fā)生在首名受試者第一次用藥前。15%的實(shí)質(zhì)性修訂發(fā)生在停止入組后。就修訂發(fā)起人而言，74%由申辦方發(fā)起，20%是因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求而進(jìn)行的，另外有6%是由于主要研究者的原因。
修訂使得研究時(shí)間延長(zhǎng)，整體研究持續(xù)時(shí)間和用藥周期分別平均增加了18%和64%。平均來(lái)看，與沒(méi)有修訂方案的研究相比，發(fā)生至少1次實(shí)質(zhì)性修訂的研究持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)3個(gè)月（580天 vs 490天）。
從成本來(lái)看，修訂后的研究方案通常比未修訂前實(shí)際篩選和入組患者數(shù)明顯增加。另外，實(shí)質(zhì)性修訂的實(shí)施需要花費(fèi)成本，II期和III期方案的1次修訂所涉及到的直接費(fèi)用中位值分別是14.1萬(wàn)（n=23）和53.5萬(wàn)美元（n=21），見表3。
表3. 與實(shí)質(zhì)性修訂實(shí)施直接相關(guān)的成本因素（單位：美元）
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II期方案 |
III期方案 |
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與現(xiàn)有供應(yīng)商變更訂單 |
88000（n=13） |
43000（n=15） |
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新增供應(yīng)商合同 |
0（n=9） |
0（n=11） |
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新增倫理審查費(fèi) |
53000（n=9） |
151000（n=20） |
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新增研究中心費(fèi)用 |
0（n=9） |
7000（n=16） |
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新增藥物供應(yīng) |
2000（n=11） |
0（n=14） |
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其他 |
22000（n=16） |
64000（n=13） |
注：所有數(shù)值均為中位數(shù)且僅反映本研究結(jié)果。
3.討論
實(shí)質(zhì)性修訂既會(huì)對(duì)篩選和入組起到積極的作用，但也會(huì)造成更長(zhǎng)的用藥周期和更高的費(fèi)用。本研究顯示，一個(gè)典型的修訂會(huì)增加65天的研究周期（中位值）。增加的時(shí)間里，46%用于執(zhí)行所需要的改變。而總時(shí)間表的43%與獲得高管層以及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)相關(guān)。
研究結(jié)果顯示，III期研究的一項(xiàng)實(shí)質(zhì)性修訂的成本的中位值是53.5萬(wàn)美元，比最初預(yù)期的要高。這個(gè)數(shù)字僅反映直接成本，而且因?yàn)閰⑴c調(diào)查的公司只報(bào)告了部分成本，這個(gè)數(shù)字并不完整。修訂方案導(dǎo)致的最高的直接成本是變更供應(yīng)商合同以及額外支付給倫理委員會(huì)的費(fèi)用。而因此增加的間接成本無(wú)疑遠(yuǎn)高于直接成本。據(jù)估算成功開發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用（直接成本加上與臨床開發(fā)的人力和設(shè)施相關(guān)的成本），實(shí)施一項(xiàng)III期研究方案的實(shí)質(zhì)性修訂導(dǎo)致的間接成本的總數(shù)比直接成本高3-4倍。
方案修訂延長(zhǎng)了臨床研究持續(xù)的時(shí)間，最大的代價(jià)是推遲了市場(chǎng)上應(yīng)用新的治療方法和那些需要得到這些藥品的患者的時(shí)間。很多公司都已經(jīng)意識(shí)到，應(yīng)減少大量修訂方案的情形發(fā)生。
要減少不必要的方案修訂，要對(duì)上游的研發(fā)計(jì)劃和方案設(shè)計(jì)過(guò)程進(jìn)行重要的改進(jìn)。目前越來(lái)越多的公司采用預(yù)測(cè)性的分析，以在早期決策階段設(shè)法減少方案修改頻率。針對(duì)方案修訂開展后續(xù)研究，包括評(píng)估方案修訂執(zhí)行對(duì)時(shí)間影響，對(duì)研究中心執(zhí)行效率顆粒度分析，以及了解參與研究的受試者的經(jīng)驗(yàn)。
當(dāng)前的藥物開發(fā)處于更高的風(fēng)險(xiǎn)、更低的效率和更高的投資環(huán)境中，減少可避免的方案修訂，可以節(jié)省時(shí)間和費(fèi)用，意味著資源的重新分配，并推動(dòng)研究更高效的執(zhí)行。
（來(lái)源：DIA, TIRS, 2016, Vol.50(4) 436-441， 作者：Kenneth A. Getz， Stella Stergiopoulos， Mary Short， et al.
編譯： Frank Xu、 April Chen，
審校：儲(chǔ)旻華、郭宏）
來(lái)源：CFDI檢查核查之窗
整理：TACRO
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