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如何進(jìn)行美國FDA483回復(fù)？

FDA 483 報(bào)告（缺陷報(bào)告），也稱現(xiàn)場觀察報(bào)告（Inspectional Observation）， 它是FDA 檢查官根據(jù)cGMP 規(guī)范，對醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場檢查過程中所發(fā)現(xiàn)的不符合cGMP 之處列出的總結(jié)清單。其目的是正式通知接受檢查的企業(yè)管理層這些不符合cGMP的情況，F(xiàn)DA鼓勵公司采用書面形式，對FDA483中所列缺陷進(jìn)行逐一的回復(fù)?；貜?fù)的好壞將直接影響到FDA的最終批準(zhǔn)與否，回復(fù)不充分，有可能直接導(dǎo)致FDA給企業(yè)簽發(fā)警告信。因此，一份完整、有理有據(jù)的483回復(fù)則顯得非常有必要。下面是關(guān)于如何有效地準(zhǔn)備483整改報(bào)告及幾點(diǎn)技巧：

1.483報(bào)告回復(fù)的格式

通常藥企回復(fù)483報(bào)告的格式需要按483報(bào)告上的流水號將483缺陷上列出的不足一字不差的打印出來，然后另起一行對這一不足做出回答。按一問一答的格式對483報(bào)告的每一條不足逐條進(jìn)行回復(fù)。

2.483報(bào)告回復(fù)的內(nèi)容

回復(fù)的內(nèi)容與形式完全是根據(jù)483報(bào)告中列出的不符合項(xiàng)根據(jù)具體情況來決定，需要考慮以下幾個因素：

a. 原因分析（（Root-cause Analysis）：

回復(fù)一方面需要對所存在的缺陷進(jìn)行相應(yīng)的原因分析（Root-cause Analysis），在分析的基礎(chǔ)上表達(dá)企業(yè)對不符合項(xiàng)改進(jìn)的態(tài)度或決心以及所采取的方案或措施。

b. 風(fēng)險(xiǎn)評估（Risk Assessment）：

對已經(jīng)受影響或者可能受影響的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估, 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估采取相應(yīng)的措施，措施必須包括兩方面的內(nèi)容：整改措施 預(yù)防措施。

c. 整改措施：

顧名思義，整改措施是針對每一條缺陷所能采取的減小或避免缺陷對產(chǎn)品“危害”的措施，這需要對缺陷進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)上制訂。

d．預(yù)防措施：

防止此類缺陷再次出現(xiàn)（reoccurrence）所采取的措施。

e. 明確的Timeline:

對于已經(jīng)整改的缺陷，將相關(guān)的文件以附件的形式附入報(bào)告作為整改證據(jù)，如：新批準(zhǔn)或修訂的SOP復(fù)印件和相應(yīng)的記錄（包括該文件的英文文件）；驗(yàn)證方案或/和驗(yàn)證報(bào)告；購置儀器或設(shè)備的照片和發(fā)票復(fù)印件；改進(jìn)后的各種照片；車間或?qū)嶒?yàn)室擴(kuò)建的圖紙等等。對于有些短時間內(nèi)無法立即完成的缺陷，如需對某一個分析方法做方法學(xué)驗(yàn)證或者需要對車間進(jìn)行改造時，則可以先提交整改方案，并說明預(yù)計(jì)整改完成時間，回復(fù)應(yīng)當(dāng)包括分析方法驗(yàn)證方案或設(shè)計(jì)的圖紙及相應(yīng)的時間進(jìn)度表。

3. 準(zhǔn)備483回復(fù)報(bào)告的注意點(diǎn)

a. 回復(fù)正文力求簡明，并列出相關(guān)的改進(jìn)措施和方法，具體內(nèi)容以附件的形式出現(xiàn)。

每一條的回復(fù)正文中FDA最不愿意看到是的反復(fù)地重申造成這一缺陷的各種原因，并進(jìn)行辨解；FDA希望讀到的回復(fù)是藥企對改進(jìn)這些不足項(xiàng)的承諾和如何改進(jìn)的具體方法。

b. 藥企不應(yīng)當(dāng)僅僅是為了回復(fù)而改進(jìn)這些缺陷項(xiàng)，而是為了改底提高GMP的執(zhí)行水平。

比如同樣的問題也出現(xiàn)在其它車間或部門，也要進(jìn)行全面的改進(jìn)。檢查官提出的缺陷屬于“點(diǎn)”上的問題，回復(fù)要以“面”（system-wide indication）上進(jìn)行改進(jìn)。如果FDA檢查官提出的缺陷屬于“面”上的或“系統(tǒng)”上的共性問題，回復(fù)必須在更深層次方面進(jìn)行改進(jìn)。

c. 如果483表報(bào)告中有一條缺陷是較為嚴(yán)重的缺陷，回復(fù)時要附上企業(yè)總裁的承諾書，詳細(xì)的改正步驟和采取的實(shí)際措施的時間表。

d. 回復(fù)時間要求：當(dāng)企業(yè)收到FDA的483報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)在15天日內(nèi)要寄出回復(fù)。

藥企可以用傳真的方式或電子郵件以掃描的文件形式將483報(bào)告回復(fù)發(fā)送到指定的地區(qū)FDA辦公室，與此同時還必須用國際快遞將483報(bào)告回復(fù)原件寄到FDA辦公處，并采用提供郵件回執(zhí)的服務(wù)以確保FDA辦公處收到藥企的483報(bào)告回復(fù)。

e．回復(fù)原件寄出要按483表的District Office Address ang Phone Number的地址寄出；回復(fù)必須填寫FEI Numberd登記號，否則寄出的回復(fù)有可能被退回。

【來源】齊力佳

【整理】TACRO