隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活質(zhì)量的提高，糖尿病腎病和老年性腎病患者增長顯著，進而導(dǎo)致國內(nèi)終末期腎臟病（ESRD）患者總數(shù)持續(xù)增加。截至2017年，我國ESRD患者人數(shù)已達290萬人。腎移植是目前ESRD患者最有效的治療方式，但由于腎源受限，無法滿足大量患者的需求，所以，長期的血液凈化治療仍然是ESRD 患者最常用的腎臟替代療法。
血液凈化治療相關(guān)醫(yī)療器械種類繁多。以血液透析類醫(yī)療器械為例，2017年《醫(yī)療器械分類目錄》中收錄了血液透析設(shè)備、血液透析器、血液透析管路、血液透析濃縮物/干粉/濃縮液、血液透析機用水處理設(shè)備、血液透析用血流監(jiān)測系統(tǒng)、血液透析器復(fù)用機、動靜脈瘺穿刺針等產(chǎn)品。
2018~2020年，國家藥品監(jiān)督管理局多次對《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》進行修訂和增補，部分血液透析類醫(yī)療器械已經(jīng)被列入其中，因此，今后需要開展臨床試驗的血液透析類醫(yī)療器械可能主要涉及血液透析設(shè)備、血液透析器、血液透析濃縮物/干粉/濃縮液等幾類風(fēng)險相對較大的產(chǎn)品以及一些采用新材料、新配方、新作用機理、新功能的新產(chǎn)品。
為了能夠更好地開展血液透析類醫(yī)療器械臨床試驗，筆者將在近期參加該類產(chǎn)品臨床試驗過程中遇到的幾個問題談?wù)剛€人體會，僅供大家參考。
明確產(chǎn)品特點和試驗?zāi)康?/strong>
由于血液透析類醫(yī)療器械的國產(chǎn)替代前景看好，吸引眾多國內(nèi)企業(yè)進入這一領(lǐng)域。雖然此類產(chǎn)品臨床應(yīng)用相對成熟，而且國家近年來也頒布了部分產(chǎn)品的注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，可以在開展類似產(chǎn)品臨床試驗時加以借鑒，但申辦者、研究者及統(tǒng)計人員在試驗前仍應(yīng)充分溝通，明確受試產(chǎn)品的特點及其試驗?zāi)康模餐朴喓侠淼呐R床試驗方案，必要時可以請有經(jīng)驗的合同研究組織（CRO）加入。
對于研究者而言，應(yīng)該充分利用自己的臨床經(jīng)驗，積極參與試驗方案的設(shè)計過程，特別應(yīng)關(guān)注以下幾方面可能存在的問題：試驗方案及試驗流程在各家中心的可行性；各家中心在試驗過程中所使用儀器設(shè)備之間的差異性及其可能帶來的影響；受試者的預(yù)期不良事件及其保護措施；設(shè)定的觀察指標(biāo)是否合理，是否能夠充分全面反映受試產(chǎn)品的特性。
受試產(chǎn)品特性和試驗?zāi)康牡牟煌赡軙?dǎo)致臨床試驗方案設(shè)計的差異，包括受試人群、對照組的選擇、療效評價指標(biāo)、樣本量計算等等。因此，不應(yīng)簡單照搬其他同類產(chǎn)品臨床試驗方案，而要充分考慮各種影響因素。例如，對于常規(guī)血液透析類醫(yī)療器械臨床試驗，一般可考慮納入病情穩(wěn)定的維持性血液透析患者；若要驗證連續(xù)性血液凈化（CBP）或持續(xù)低效每日透析（SLEDD）等治療模式，可針對急性腎損傷（AKI）患者制定入排標(biāo)準(zhǔn)；由于ICU 和腎內(nèi)科做 CBP的病種不同，其病情嚴(yán)重程度、生存率、CBP治療時間等方面存在較大差異，因此有必要根據(jù)受試產(chǎn)品的特性選擇相應(yīng)科室和病種進行試驗；一次性使用血液透析管路受試產(chǎn)品中若還包含了置換液管或灌流器連接管，則在開展臨床試驗時，除了維持性血液透析患者之外，還可以在臨床試驗中分別納入血液透析濾過治療患者或血液透析聯(lián)合血液灌流患者。
規(guī)范和完善試驗相關(guān)軟硬件條件
眾所周知，血液透析過程涉及多種不同的儀器設(shè)備和耗材，每次血液透析治療的效果和安全性也是所有相關(guān)儀器設(shè)備和耗材共同作用的結(jié)果。然而，各家臨床試驗中心日常使用的血液透析儀器設(shè)備和耗材很難保持一致，不同生產(chǎn)商以及不同型號規(guī)格的儀器設(shè)備和耗材在臨床使用過程中也會存在差異，因此，申辦者在開展臨床試驗前，應(yīng)預(yù)先了解各家中心的具體情況。為排除可能存在的干擾因素，有必要限定各中心除試驗用醫(yī)療器械之外的、可能影響臨床試驗結(jié)果的各種相關(guān)儀器設(shè)備和耗材（特別是透析機、透析器、透析液等）的生產(chǎn)商和規(guī)格型號，如有可能，申辦者可以統(tǒng)一提供合適的耗材。
除此之外，規(guī)范的臨床試驗操作也有助于保證臨床試驗的質(zhì)量。血液凈化中心除了參照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）》規(guī)范日常臨床工作之外，還應(yīng)在進行醫(yī)療器械臨床試驗專業(yè)備案之后，建立和完善科室臨床試驗相關(guān)制度和SOP，規(guī)范科室臨床試驗管理和技術(shù)操作，保障受試者安全和權(quán)益。每次開展醫(yī)療器械臨床試驗項目之前，申辦者和研究者也應(yīng)該針對項目的具體情況，建立項目相關(guān)SOP，有針對性地解決項目可能出現(xiàn)的問題。
關(guān)于維持性血液透析患者的篩選
在多項血液透析類產(chǎn)品指導(dǎo)原則中，“維持性血液透析患者”都被定義為“接受血液透析治療3個月以上，治療方式為每周2~3次，每次不少于4小時”。但在日常臨床工作中，經(jīng)常會出現(xiàn)血液透析患者可能會因為各種原因提前結(jié)束透析治療的情況，使得治療時間達不到4小時。
為了篩選到合適的受試者，一方面，可以提醒研究者和備選受試者嚴(yán)格按指導(dǎo)原則要求，保證近三個月內(nèi)每次透析治療時間不少于4小時；但這種方式必須得到備選受試者的充分理解和大力配合，也可能會一定程度上影響試驗進度。另一方面，篩選時可以接受備選受試者近3個月內(nèi)存在透析治療時間少于4小時的情況，但前提是在方案中明確規(guī)定可接受的備選受試者最短透析治療時間，以及出現(xiàn)這種情況的次數(shù)范圍，同時研究者還需評估確認(rèn)備選受試者病情穩(wěn)定。不管是采取哪一種方式，研究者應(yīng)保證在試驗過程中，受試者每次透析治療時間應(yīng)不少于4小時。
關(guān)于尿素和尿素氮問題
在一次性使用透析器等血液透析類產(chǎn)品指導(dǎo)原則中，尿素氮清除率和尿素氮下降率被推薦為臨床試驗的療效觀察指標(biāo)；在部分其他產(chǎn)品臨床試驗中，治療前后的尿素氮檢測值有時也是安全性觀察指標(biāo)之一。但根據(jù)《全國臨床檢驗操作規(guī)程》要求，目前各家醫(yī)院檢驗科基本上已不再檢測尿素氮（BUN）而是改做尿素（Urea）檢查。因此，在制定臨床試驗方案時，建議將尿素氮清除率和尿素氮下降率直接改為尿素清除率和尿素下降率。如果擔(dān)心與指導(dǎo)原則沖突，則應(yīng)提供一份尿素和尿素氮檢測結(jié)果相互轉(zhuǎn)換方法的書面說明。
總之，對于臨床科室而言，開展醫(yī)療器械臨床試驗可以讓臨床醫(yī)生更好地了解相關(guān)產(chǎn)品性能特點，提前接觸更新的治療手段，進一步規(guī)范醫(yī)護人員臨床實踐工作，增強同行之間交流聯(lián)系，拓寬自身學(xué)術(shù)視野，提高科室臨床研究意識和學(xué)術(shù)地位，加快年輕醫(yī)生的培養(yǎng)。因此，希望包括血液凈化中心在內(nèi)的各臨床科室能夠更積極地加入醫(yī)療器械臨床試驗行列當(dāng)中，為加快新型醫(yī)療器械，特別是國產(chǎn)醫(yī)療器械上市作出貢獻。（作者單位：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）
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