【CMDE】藥物洗脫外周血管支架注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告公開(kāi)
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告
產(chǎn)品英文（原文）名稱：Zilver PTX Drug Eluting Peripheral Stent
申請(qǐng)人名稱：Cook Ireland Limited 庫(kù)克愛(ài)爾蘭有限公司
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
基本信息
一、申請(qǐng)人名稱 Cook Ireland Limited（庫(kù)克愛(ài)爾蘭有限公司）
二、申請(qǐng)人住所 O'Halloran Road National Technology Park Limerick Ireland
三、生產(chǎn)地址 O'Halloran Road National Technology Park Limerick Ireland
四、代理人名稱 庫(kù)克（中國(guó)）醫(yī)療貿(mào)易有限公司 五、代理人住所 中國(guó)（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)富特北路 402 號(hào)第三層中 部位
產(chǎn)品審評(píng)摘要
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成 該產(chǎn)品由預(yù)裝支架和輸送系統(tǒng)組成，含有注射器配件。支架由鎳鈦合金經(jīng)激光雕刻工藝制成，表面涂覆紫杉醇藥物 涂層，藥物劑量密度 3μg/mm2，支架每個(gè)末端具有 4 個(gè)不透 射線黃金標(biāo)記。產(chǎn)品環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。
（二）產(chǎn)品適用范圍 該產(chǎn)品適用于治療參照血管直徑為 4-9mm 的膝上股腘動(dòng) 脈的癥狀性病變。為避免累及股總動(dòng)脈，支架的近端應(yīng)置于 股淺動(dòng)脈起始部位以下至少 1cm 處；為避免累及膝下動(dòng)脈， 支架的遠(yuǎn)端需置于股骨上髁水平以上位置。
表 1 藥物洗脫外周血管支架型號(hào)規(guī)格
藥物洗脫外周血管支架是一種由鎳鈦合金制成的自膨 式支架，表面涂覆紫杉醇藥物涂層。支架由激光雕刻制成， 設(shè)計(jì)用于在血管內(nèi)展開(kāi)后，支架對(duì)血管內(nèi)腔將產(chǎn)生一種向外 的徑向力，從而在支架植入?yún)^(qū)域保持血管通暢；紫杉醇預(yù)期 降低再狹窄發(fā)生率。
1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究 技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表 2 所示。
表 2 技術(shù)要求研究摘要
2.產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)
產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括支架平臺(tái)軸向、彎曲、扭轉(zhuǎn)和搏動(dòng)疲 勞性能，重疊支架疲勞性能、涂層牢固度、有限元分析、紫 杉醇涂層鑒別和總含量、紫杉醇涂層體外釋放、紫杉醇體內(nèi) 外釋放相關(guān)性、MRI 兼容性等研究報(bào)告。結(jié)果表明產(chǎn)品符合 設(shè)計(jì)輸入的要求。
該產(chǎn)品由支架、輸送系統(tǒng)和注射器組成，其中支架為植 入器械，與循環(huán)血液長(zhǎng)期接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械， 與循環(huán)血液短期接觸；注射器不直接接觸患者。申請(qǐng)人依據(jù) GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)支架和輸送系統(tǒng)進(jìn)行了生物相容性評(píng) 價(jià)；同時(shí)依據(jù) GB 15810-2001 對(duì)注射器進(jìn)行了生物相容性評(píng) 價(jià)。結(jié)果表明產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。具體評(píng)價(jià)項(xiàng)目 詳見(jiàn)表 3。
表 3 生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目表
該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無(wú)菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供 了滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無(wú)菌保證水平為 10-6。
（四）產(chǎn)品有效期和包裝 該產(chǎn)品貨架有效期為兩年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證試驗(yàn)為實(shí)時(shí)老化，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整 性驗(yàn)證等。
（五）動(dòng)物研究 申請(qǐng)人開(kāi)展了豬模型的動(dòng)物試驗(yàn)研究以驗(yàn)證藥物釋放 情況、產(chǎn)品使用性能及安全性。包括 24 小時(shí)和 2 個(gè)月的藥 代動(dòng)力學(xué)研究；1 個(gè)月、3 個(gè)月和 6 個(gè)月的動(dòng)物研究及重疊 支架動(dòng)物研究；長(zhǎng)支架和輸送系統(tǒng)在動(dòng)物體內(nèi)的短期性能研 究。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。
申請(qǐng)人按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo) 原則》（2018 年第 13 號(hào)）提交了相關(guān)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并 補(bǔ)充了境內(nèi)臨床試驗(yàn)資料作為境內(nèi)外人群差異對(duì)產(chǎn)品安全 有效性無(wú)影響的證據(jù)。
Zilver PTX 隨機(jī)研究是一項(xiàng)前瞻性、對(duì)照、國(guó)際多中心 的研究，在全球 55 家醫(yī)院共招募了 479 名患者。患者隨機(jī)接受 Zilver PTX 支架 (治療組)或 PTA (對(duì)照 組)治療。鑒于球囊血管成形術(shù)可能無(wú)法獲得急性成功，試 驗(yàn)設(shè)計(jì)強(qiáng)制性要求球囊血管成形術(shù)失敗后，如急性 PTA 失敗 時(shí)，需立即實(shí)施臨時(shí)性支架植入。因此，次優(yōu)(失敗) PTA 患 者在接受 Zilver PTX 支架或 Zilver 裸支架植入前，需進(jìn)行二次隨機(jī)。二次隨機(jī)可對(duì) Zilver PTX 支架 vs 金屬裸支架進(jìn) 行評(píng)估。該臨床試驗(yàn)的主要目的：證明 Zilver PTX 支架在膝上 股腘動(dòng)脈新發(fā)或再狹窄性病灶治療過(guò)程中，其安全性優(yōu)于或 等同于經(jīng)皮球囊血管成形術(shù)(PTA)，而有效性則優(yōu)于后者。
12個(gè)月無(wú)事件生存率，治療組為90.4%，對(duì)照組為83.9%， 研究的安全性原假設(shè)成立。12 個(gè)月一期通暢率，治療組為 82.7%，對(duì)照組為 32.7%，研究的有效性原假設(shè)成立。
1、研究設(shè)計(jì) 該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、前瞻性、單臂的臨床試驗(yàn)。在中國(guó)的 9 家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)入組了 178 名患者，并且在支架 植入后 12 個(gè)月進(jìn)行了臨床和影像學(xué)隨訪。該臨床試驗(yàn)的主要目的：在中國(guó)患者人群中評(píng)估 Zilver PTX 支架對(duì)膝上腘動(dòng)脈病變的治療有效性。
2、研究結(jié)果 12 個(gè)月一期通暢率為 81.9%，無(wú)靶病變血運(yùn)重建率為 95.5%，結(jié)果證實(shí)了 Zilver PTX 支架用于治療中國(guó)患者股腘 動(dòng)脈粥樣硬化疾病的安全性和有效性。
四、風(fēng)險(xiǎn)分析及說(shuō)明書(shū)提示
參照《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn) 采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn) 為該產(chǎn)品帶來(lái)的獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。為保證用械安全，需 在說(shuō)明書(shū)中提示以下信息：
1）對(duì)鎳鈦合金有過(guò)敏反應(yīng)的人可能會(huì)對(duì)本產(chǎn)品發(fā)生過(guò) 敏反應(yīng)。
2）對(duì)紫杉醇有過(guò)敏反應(yīng)的人也可能會(huì)對(duì)本產(chǎn)品發(fā)生過(guò) 敏反應(yīng)。
1) 本品供接受過(guò)血管診斷和介入技術(shù)培訓(xùn)并具有相關(guān) 手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。在使用過(guò)程中，必須采用標(biāo)準(zhǔn)的血管 介入手術(shù)規(guī)范。
2) 操作Zilver PTX藥物洗脫外周血管支架需在透視監(jiān) 控下進(jìn)行。
3) 如果在推進(jìn)輸送系統(tǒng)時(shí)遇到阻力，切勿強(qiáng)行通過(guò)。應(yīng)先撤出輸送系統(tǒng)，并換上新的器械。
4) 使用前，不得嘗試從輸送系統(tǒng)內(nèi)取出支架。
5) 務(wù)必注意，在最終釋放支架前，方可取下紅色的安全鎖。
6) 在追蹤導(dǎo)絲，展開(kāi)和移除時(shí)，應(yīng)使用0.035英寸 (0.89mm)的硬導(dǎo)絲(如不銹鋼芯Amplatz-AES超硬導(dǎo)絲或 Amplatz-AUS特硬導(dǎo)絲)，確保給系統(tǒng)提供充分的支撐力。如 使用直徑小于0.035英寸(0.89mm)的導(dǎo)絲，或硬度小于推薦 的導(dǎo)絲，可能降低系統(tǒng)的功能和完整性，因此不應(yīng)使用。如 使用帶親水涂層的導(dǎo)絲，導(dǎo)絲在使用時(shí)應(yīng)保持親水涂層活 化。
7) 在支架釋放過(guò)程中，不得試圖將手柄拉離導(dǎo)管座方 向。
8) 不要使用過(guò)多的外力來(lái)展開(kāi)支架。如果在開(kāi)始釋放 時(shí)感到過(guò)多的阻力，應(yīng)撤出輸送系統(tǒng)(未展開(kāi)支架)，同時(shí)更 換新的設(shè)備。
9) 不得將輸送系統(tǒng)暴露于有機(jī)溶劑（如酒精）。
10) 不得將壓力注射系統(tǒng)用于輸送系統(tǒng)。
11) 在支架釋放過(guò)程中，不得旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)的任何部件。12) 本器材僅限單次使用。不得重復(fù)滅菌和/或重復(fù)使 用。
13) 支架的釋放操作一旦啟動(dòng)后，由于不能再將輸送系 統(tǒng)鞘向前推，因此在開(kāi)始釋放支架后即無(wú)法再調(diào)整其植入位 置。
14) 釋放支架后，如在撤出輸送系統(tǒng)時(shí)感到阻力，應(yīng)在透視導(dǎo)引下，小心重新推進(jìn)輸送系統(tǒng)的外鞘管，使其沿內(nèi)導(dǎo) 管回到釋放支架前的位置；不得用力過(guò)度。在此位置時(shí)撤出 系統(tǒng)。如果在試圖撤出輸送系統(tǒng)時(shí)仍遇到阻力，應(yīng)將整個(gè)系 統(tǒng)連同導(dǎo)管鞘或?qū)б龑?dǎo)管整體移除。如可能，可維持導(dǎo)絲位 置做為隨后的血管通路。將導(dǎo)絲留在適當(dāng)位置，移除所有其 它系統(tǒng)部件。
1) 擴(kuò)張后仍無(wú)法通過(guò)支架輸送系統(tǒng)的血管狹窄。
2) 放置支架后血管滲漏可能加重的動(dòng)脈。
4) 妊娠、哺乳或者計(jì)劃在未來(lái)5年內(nèi)懷孕的女性，不應(yīng) 接受Zilver PTX藥物洗脫外周血管支架的治療。紫杉醇是否 會(huì)通過(guò)乳汁分泌尚屬未知，因此在哺乳時(shí)，存在因紫杉醇暴 露引起嬰兒不良反應(yīng)的可能。
綜合評(píng)價(jià)意見(jiàn)
本申報(bào)產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械優(yōu)先審批項(xiàng)目 ， 編號(hào) 20180009。申請(qǐng)人的注冊(cè)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器 械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令 第 680 號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)管 理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)后，建議準(zhǔn)予注 冊(cè)。
