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作者：周瑩 王麗潔 杜晟威 張燕
單位：蘇州大學(xué)衛(wèi)生與環(huán)境技術(shù)研究所 （江蘇 蘇州 215000）
內(nèi)容提要：目的：論述規(guī)范醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)質(zhì)量管理系統(tǒng)，執(zhí)行良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范的（GLP）重要意義。方法：介紹醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容；介紹國(guó)內(nèi)外醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)質(zhì)量管理現(xiàn)狀；闡述良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）基本情況及執(zhí)行醫(yī)療器械良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）的特殊性及關(guān)注點(diǎn)。結(jié)果：我國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)尚未執(zhí)行良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP），試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量不高，無(wú)法與國(guó)際接軌，產(chǎn)品使用安全性存在較大風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：規(guī)范醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)過程，執(zhí)行醫(yī)療器械良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）十分迫切。
關(guān) 鍵 詞：醫(yī)療器械 生物學(xué)評(píng)價(jià) 質(zhì)量管理 GLP
任何醫(yī)療器械，只要預(yù)期是直接或間接與人體接觸的，在進(jìn)入臨床前都必須經(jīng)過生物學(xué)評(píng)價(jià)。目前，國(guó)內(nèi)外醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)一般依照GB/T 16886/ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。通常，按照醫(yī)療器械在預(yù)期使用中與人體組織接觸的性質(zhì)和時(shí)間等風(fēng)險(xiǎn)大小將醫(yī)療器械分為三類，等級(jí)越高，風(fēng)險(xiǎn)越大。生物相容性試驗(yàn)是生物學(xué)評(píng)價(jià)的核心環(huán)節(jié)，生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)主要來(lái)源于此，對(duì)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的質(zhì)量管理，主要是對(duì)于醫(yī)療器械生物相容性試驗(yàn)過程的規(guī)范與管理。國(guó)外早己將醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)過程納入良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）的適用范圍內(nèi)并且強(qiáng)制執(zhí)行。國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械生物相容性試驗(yàn)尚未實(shí)施良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP），醫(yī)療器械注冊(cè)法規(guī)無(wú)法與國(guó)際接軌，已然成為國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械發(fā)展的壁壘。隨著國(guó)家對(duì)醫(yī)療行業(yè)的高端重視和國(guó)民需求日益增強(qiáng)，我國(guó)建立醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)質(zhì)量管理系統(tǒng)，對(duì)醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)過程實(shí)施GLP管理十分迫切。
1.醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)
醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)簡(jiǎn)要來(lái)說是指直接或間接與人體接觸的醫(yī)療器械在進(jìn)入臨床之前，首先需要對(duì)該種器械所采用的材料進(jìn)行化學(xué)表征分析確定材料本身的安全性影響，之后參照GB/T 16886.1/ISO 10993-1中生物學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng)方法框圖進(jìn)行選擇合適的生物相容性試驗(yàn)。生物相容性試驗(yàn)主要包括八大項(xiàng)基本試驗(yàn)和六項(xiàng)補(bǔ)充試驗(yàn)，基本評(píng)價(jià)試驗(yàn)包括：細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、皮膚刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、全身急性毒性試驗(yàn)（含熱原試驗(yàn)）、亞慢性（亞急性）毒性試驗(yàn)、植入試驗(yàn)、血液相容性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)；補(bǔ)充評(píng)價(jià)試驗(yàn)包括：慢性毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)、生物降解試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)[2]。簡(jiǎn)單來(lái)說就是分為體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)。從動(dòng)物福利角度考慮，越來(lái)越多國(guó)家主張以體外試驗(yàn)代替體內(nèi)試驗(yàn)的方法。然而體外試驗(yàn)在有些情況下無(wú)法完全代表體內(nèi)環(huán)境，例如免疫系統(tǒng)、酸堿平衡、血液循環(huán)等，因而，通過選擇合適的動(dòng)物模型來(lái)模擬人體解剖結(jié)構(gòu)和生化條件從而進(jìn)行科學(xué)的生物學(xué)評(píng)價(jià)十分重要。最后通過對(duì)上述相應(yīng)的生物相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以評(píng)價(jià)受檢的產(chǎn)品對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。與藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)研究相似，醫(yī)療器械生物相容性試驗(yàn)內(nèi)容和評(píng)價(jià)系統(tǒng)也是建立在毒理學(xué)研究的理論基礎(chǔ)上。高質(zhì)量的生物相容性試驗(yàn)是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果有效性的基礎(chǔ)。由此看來(lái)，對(duì)于醫(yī)療器械生物相容性試驗(yàn)過程控制以及結(jié)果質(zhì)量保證應(yīng)予以特別重視，是識(shí)別和控制醫(yī)療器械應(yīng)用于人體風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)。
2.國(guó)內(nèi)、外醫(yī)療器械法規(guī)及質(zhì)量管理現(xiàn)況
2.1 國(guó)外現(xiàn)況
美國(guó)是國(guó)際上第一個(gè)對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行立法管理的國(guó)家，與醫(yī)療器械臨床前研究有關(guān)的是《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulations），21 CFR part 58，Good Laboratory Practice for Non clinical Laboratory Studies即關(guān)于臨床前評(píng)價(jià)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)條款，這部分內(nèi)容主要規(guī)定了醫(yī)療器械在進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)遵守的良好實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范[7]。FDA根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小對(duì)器械進(jìn)行不同程度的管理，主要有豁免、510（k）（上市前通知）、PMA（Premarket Approval上市前批準(zhǔn)管理）[1,2]。510（k）指的是企業(yè)向FDA遞交的請(qǐng)求準(zhǔn)予產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的申請(qǐng)文件，旨在說明申請(qǐng)上市的醫(yī)療器械與已經(jīng)合法上市的產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同。PMA是一種審批程序，在產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的三種審批方式中要求最嚴(yán)，主要針對(duì)III 類風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品，明確要求提交針對(duì)預(yù)期醫(yī)療作用效果的證明文件，包括生物學(xué)試驗(yàn)研究報(bào)告，以此證明產(chǎn)品的安全性和有效性。對(duì)于510（k）和PMA中涉及的臨床前生物學(xué)評(píng)價(jià)，F(xiàn)DA要求必須實(shí)施質(zhì)量管理規(guī)范即良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP），并將GLP納入美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)，具有強(qiáng)制法律效力[2]。
日本的GLP規(guī)范與美國(guó)在形式上體現(xiàn)有所不同。日本的厚生勞動(dòng)省主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械的總體監(jiān)管，并且對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品批準(zhǔn)申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)估，除此之外，審批過程中還負(fù)責(zé)對(duì)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）執(zhí)行情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查[5]。目前為止，日本一共頒布并執(zhí)行了7 套適用于特定領(lǐng)域的GLP規(guī)范，針對(duì)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)領(lǐng)域，頒布了專門的醫(yī)療器械GLP，其中藥物GLP、獸藥GLP以及醫(yī)療器械GLP都具有強(qiáng)制法律效力，其他均以通知形式發(fā)布。同美國(guó)的GLP規(guī)范相比，日本的7 套GLP規(guī)范在內(nèi)容和說明上有一定的區(qū)別，但精神和概念基本一致。GLP作為日本醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的質(zhì)量管理規(guī)范，不僅保證了日本醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果的真實(shí)性和有效性，更保證了醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的安全性[3,4]。
由此可見，各國(guó)GLP體系在原則和內(nèi)容上基本一致，GLP作為一套相對(duì)完善的質(zhì)量管理規(guī)范，為國(guó)際間行業(yè)的交流和使用創(chuàng)造了便利條件。
2.2 國(guó)內(nèi)現(xiàn)況
我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)管模式效仿于美國(guó)，按照醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行管理。國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)主要為各醫(yī)療器械檢驗(yàn)所，如今醫(yī)療器械檢驗(yàn)市場(chǎng)逐步對(duì)第三方檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)開放，2015 年《醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定條件》作為《檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)評(píng)審補(bǔ)充要求》（2018 年6 月1 日被RB/T 214-2017《檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評(píng)價(jià)檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)通用要求》替代），用以規(guī)范醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定工作。同時(shí)GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》規(guī)定：所有體內(nèi)或體外試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)最終使用情況， 在公認(rèn)現(xiàn)行有效的良好實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范（GLP或ISO/IEC 17025）進(jìn)行。由此可見，我國(guó)現(xiàn)階段醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)文件中提及三個(gè)質(zhì)量管理體系。其中《醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定條件》作為《檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)評(píng)審補(bǔ)充要求》依據(jù)《中華人民共和國(guó)計(jì)量法》，是強(qiáng)制性的，具有法律效力，然而，其準(zhǔn)則本身對(duì)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室工作的細(xì)節(jié)方面并未提出具體的有針對(duì)性的要求，準(zhǔn)則的適用性不強(qiáng)；ISO/IEC 17025體系主要針對(duì)的是化學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室，對(duì)生物相容性試驗(yàn)尤其是動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)同樣針對(duì)性不強(qiáng)；CFDA發(fā)布的注冊(cè)法規(guī)、相關(guān)指南通知中，僅對(duì)國(guó)外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的申報(bào)材料要求提供“在GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究”的證明性文件，國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品的申報(bào)及注冊(cè)都沒有強(qiáng)制性的GLP要求[6]。
由此看來(lái)，我國(guó)的醫(yī)療器械生物相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量還有提高的空間，醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的安全性還存在一定隱患。國(guó)際上，醫(yī)療器械GLP是生物相容性試驗(yàn)的質(zhì)量規(guī)范，是產(chǎn)品注冊(cè)的基本要求，然而在我國(guó)尚未強(qiáng)制性執(zhí)行，這從一定程度上限制了我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)與國(guó)際化接軌的道路。
3.GLP 與醫(yī)療器械
3.1 GLP 簡(jiǎn)介
GLP是規(guī)范實(shí)驗(yàn)室管理的一整套制度規(guī)章，包括實(shí)驗(yàn)室建設(shè)、設(shè)備、環(huán)境、人員條件、各種操作規(guī)程管理以及結(jié)果報(bào)告質(zhì)量控制等，目的是為了確保臨床前安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的質(zhì)量，從而保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有可靠性、可重復(fù)性、可審核性和可被認(rèn)可性。GLP體系中質(zhì)量保證部門（Quality Assurance Unit，QAU）作為獨(dú)立的質(zhì)量保證部門，負(fù)責(zé)保證臨床前安全性試驗(yàn)嚴(yán)格按照GLP規(guī)范進(jìn)行。專題負(fù)責(zé)人（Study Director，SD）作為GLP研究項(xiàng)目主要承擔(dān)者，在研究工作中起著核心的作用，是統(tǒng)籌安排和管理整個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目的技術(shù)專家。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人（Test Facility Manager，TFM）是臨床前安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人，對(duì)機(jī)構(gòu)的管理決策直接影響著實(shí)驗(yàn)過程的質(zhì)量保證效果。除此之外，GLP還要求在人員教育培訓(xùn)、儀器設(shè)備和設(shè)施的控制和必要維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）制定、實(shí)驗(yàn)方案、操作過程、標(biāo)本和 原始記錄的保管、最終報(bào)告的書寫等方面建立相應(yīng)制度，并確保其得到充分執(zhí)行。目前，國(guó)內(nèi)藥品領(lǐng)域GLP即《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》是作為部門規(guī)章頒布的，具有強(qiáng)制的法律效力，同時(shí)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（法律）和《藥品注冊(cè)管理辦法》（部門規(guī)章）中都有“藥品注冊(cè)中必須執(zhí)行藥品GLP”的表述，因此，執(zhí)行藥品GLP同時(shí)也是法律要求，必須不折不扣的執(zhí)行。農(nóng)藥、化學(xué)品領(lǐng)域也已加入OECD GLP和資料相互認(rèn)可（MAD）體系，此領(lǐng)域的數(shù)據(jù)基本滿足歐盟REACH（化學(xué)品注冊(cè)、評(píng)估、授權(quán)、限制）法規(guī)等關(guān)于化學(xué)品安全性的要求，數(shù)據(jù)得到了國(guó)際間互認(rèn)。然而，醫(yī)療器械領(lǐng)域目前并沒有相關(guān)GLP的規(guī)范性文件，此領(lǐng)域相關(guān)法規(guī)化管理及質(zhì)量體系建立已經(jīng)迫在眉睫。
3.2 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)GLP
醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)依照GLP規(guī)范進(jìn)行管理在我國(guó)還沒有施行，但在國(guó)際大環(huán)境及國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求下，已經(jīng)是必然趨勢(shì)。在建立相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注醫(yī)療器械GLP的特殊性及覆蓋范圍。值得關(guān)注的是：與藥品、農(nóng)藥、化學(xué)品相比較，醫(yī)療器械所包涵的種類更加繁多，材料成分更加復(fù)雜，涉及的領(lǐng)域也更加廣泛，既包括天然高分子材料、無(wú)機(jī)材料、金屬材料和動(dòng)物源性組織工程材料等又包括人工合成的高分子材料如納米材料等。鑒于醫(yī)療器械的特殊性，可以借鑒日本GLP管理模式，將醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)GLP作為GLP大家族中一個(gè)分支，有針對(duì)性的對(duì)其進(jìn)行管理，其內(nèi)涵和實(shí)質(zhì)是GLP質(zhì)量體系的通用準(zhǔn)則，其規(guī)范和監(jiān)管對(duì)象是醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)過程。另外，雖然IS010993-1 規(guī)定以驗(yàn)證試驗(yàn)條件為目的的預(yù)試驗(yàn)和不使用動(dòng)物、植物、微生物及其組成部分的試驗(yàn)不包括在GLP范圍內(nèi)，但是由于醫(yī)療器械種類與材料的多樣性，大多數(shù)醫(yī)療器械無(wú)法直接用于試驗(yàn)，在進(jìn)行具體的生物相容性試驗(yàn)前，一般需對(duì)醫(yī)療器械樣品按照實(shí)際臨床用途按照面積或重量比例進(jìn)行模擬浸提，并用浸提物進(jìn)行相關(guān)的理化試驗(yàn)、溶出試驗(yàn)、穩(wěn)定性分析等，此類試驗(yàn)也應(yīng)是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)GLP的覆蓋范圍。醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)過程實(shí)質(zhì)上是一個(gè)建立在生物相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的綜合分析的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程，生物學(xué)評(píng)價(jià)的重要的信息來(lái)源于生物相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果， 這些數(shù)據(jù)是否充分直接影響著產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果以及應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)大小，因此對(duì)于這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量保證需更嚴(yán)格。
醫(yī)療器械作為醫(yī)藥行業(yè)的一個(gè)重要組成部分，主要用于人體疾病預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)，與人的生命健康息息相關(guān)。與藥品相比，醫(yī)療器械產(chǎn)品種類更為繁雜，從一類到三類風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也越來(lái)越高，部分三類植入類的產(chǎn)品甚至需要終生使用，因此對(duì)醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)要求可能比藥品更復(fù)雜、更嚴(yán)格，對(duì)生物學(xué)評(píng)價(jià)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量也越來(lái)越高[7]。在如今的大環(huán)境下，科技發(fā)展和經(jīng)濟(jì)全球化進(jìn)程越來(lái)越快，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和特定人群對(duì)醫(yī)療器械多樣化的需求也越來(lái)越高，這就意味著更多新的產(chǎn)品會(huì)進(jìn)入到國(guó)內(nèi)外的醫(yī)療和生活領(lǐng)域。這一事實(shí)提示：我國(guó)醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)尤其是生物
學(xué)評(píng)價(jià)質(zhì)量管理規(guī)范需進(jìn)一步加快國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化步伐以適應(yīng)時(shí)代要求，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)GLP在時(shí)代的需求下呼之欲出。本文旨在對(duì)建立醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)GLP提供一些意見和建議，并且會(huì)密切關(guān)注這一國(guó)際質(zhì)量規(guī)范在我國(guó)的發(fā)展動(dòng)態(tài)。
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