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?作者：陳福軍1 孟令慧2 李非1
?單位：1 遼寧省藥械審評(píng)與監(jiān)測(cè)中心 （遼寧 沈陽(yáng) 110003）
? ? ? ? ? ? ?2 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 （遼寧 沈陽(yáng) 110002）
內(nèi)容提要：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法》中對(duì)醫(yī)療器械臨床研究采取基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管制度，監(jiān)管方法主要有現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管和集中監(jiān)管兩類，監(jiān)管流程主要包括確定待監(jiān)管的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和制定監(jiān)管計(jì)劃。文章采用文獻(xiàn)分析法，以《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法》內(nèi)容為主線，重點(diǎn)分析該指南針對(duì)醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)督管理的相關(guān)政策和法規(guī)的指導(dǎo)，嘗試分析FDA 對(duì)醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管的立法思路，為我國(guó)醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管制度的建立和完善提供參考和借鑒。
關(guān) 鍵 詞：FDA 臨床研究 指導(dǎo)原則 風(fēng)險(xiǎn) 監(jiān)管
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? ? ? 目前，美國(guó)的醫(yī)藥科技與經(jīng)濟(jì)處于國(guó)際領(lǐng)先水平，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)藥品的監(jiān)督管理在國(guó)際上亦具有先進(jìn)性和權(quán)威性。因此，2013 年FDA發(fā)布的《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法》[1] 成為了當(dāng)今國(guó)際上對(duì)醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管質(zhì)量控制管理的一個(gè)重要參考標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，該指南也標(biāo)志著以美國(guó)為首的發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始對(duì)于醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管轉(zhuǎn)向了集中監(jiān)管，這對(duì)于確保受試者權(quán)益受到保護(hù)，研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，以及整個(gè)醫(yī)療器械研究領(lǐng)域中臨床研究監(jiān)管都具有重要意義，將會(huì)打開(kāi)醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管的新局面[2]。
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? ? ? 近年來(lái)，我國(guó)臨床研究申報(bào)數(shù)量逐年增加，申報(bào)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的醫(yī)療器械的應(yīng)用范圍既涵蓋了我國(guó)疾病譜中占重要位置的常見(jiàn)疾病和多發(fā)疾病，也包括了一些社會(huì)影響度高的罕見(jiàn)性疾病[3]。同時(shí)，中國(guó)參與的國(guó)際臨床研究的項(xiàng)目也越來(lái)越多，市場(chǎng)潛力巨大，未來(lái)必將在全球醫(yī)療器械研發(fā)中發(fā)揮更大的作用[4,5]。目前，我國(guó)政策上積極鼓勵(lì)醫(yī)療器械研發(fā)，相關(guān)法律法規(guī)也在逐步完善，隨著我國(guó)臨床研究數(shù)量的增加以及國(guó)際上對(duì)我國(guó)臨床研究結(jié)果的認(rèn)可，如何更有效地采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法來(lái)監(jiān)管臨床研究也已經(jīng)成為擺在監(jiān)管者面前最嚴(yán)峻的考驗(yàn)，這對(duì)我國(guó)臨床研究的發(fā)展既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn)[6,7]。
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1.FDA《臨床研究監(jiān)督– 基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法》概述
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? ? ?《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法》是由FDA的藥品評(píng)價(jià)與研究中心起草的，它代表著FDA目前對(duì)于臨床研究監(jiān)督管理的基本觀點(diǎn)和看法，是針對(duì)臨床研究過(guò)程中某些問(wèn)題給出的建議，無(wú)法律約束力。為了人類受試者的安全權(quán)益和進(jìn)行高質(zhì)量的研究，F(xiàn)DA要求臨床研究的申辦方對(duì)臨床研究進(jìn)行有效監(jiān)督[8]。FDA會(huì)對(duì)臨床研究的研究者、申辦方、CRO以及機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)視查，以評(píng)估臨床研究中對(duì)受試者權(quán)益和安全的保護(hù)，并對(duì)醫(yī)療器械上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)中提交的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。但是，F(xiàn)DA不可能對(duì)其管轄的相關(guān)臨床研究的每一部分實(shí)驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)視查。因此，由申辦方對(duì)臨床研究進(jìn)行有效監(jiān)管，對(duì)受試者權(quán)益保護(hù)及進(jìn)行高質(zhì)量的臨床研究起著關(guān)鍵作用。鑒于以上綜合因素的考慮，F(xiàn)DA頒布了該指南，對(duì)醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)督的首要質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法進(jìn)行闡述。
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1.1 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管
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? ? ? 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管是在進(jìn)行臨床研究的研究中心，由申辦方人員或代表親自進(jìn)行的評(píng)價(jià)?，F(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管可以識(shí)別數(shù)據(jù)輸入錯(cuò)誤、原記錄或CRF中的缺失數(shù)據(jù)；提供研究文件存在的保證；評(píng)估該中心研究人員對(duì)方案和所需流程的熟悉程度；并評(píng)估醫(yī)療器械和樣品管理情況；現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管還能讓監(jiān)管方評(píng)估到臨床研究在某機(jī)構(gòu)總體進(jìn)行的質(zhì)量。
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1.2 集中監(jiān)管
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? ? ? ?集中監(jiān)管是由申辦方或其委托代表（如：數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)師、臨床監(jiān)管員）在臨床研究機(jī)構(gòu)之外的地方進(jìn)行的遠(yuǎn)程評(píng)價(jià)。集中監(jiān)管程序可以擁有部分現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管所具有的能力，此外還包含一些其他功能。如果申辦方在很大程度上依賴于集中監(jiān)管，F(xiàn)DA仍舊建議在臨床研究中，特別是在用于支持醫(yī)療器械產(chǎn)品上市申請(qǐng)的臨床研究中，對(duì)每一個(gè)臨床檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行至少一次現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管，這種監(jiān)管最好能在臨床研究開(kāi)展的早期進(jìn)行，以對(duì)相應(yīng)機(jī)構(gòu)提供的數(shù)據(jù)和原始記錄控制進(jìn)行評(píng)估[9]。
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2.基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管
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? ? ? ?對(duì)于每項(xiàng)臨床研究而言，單一的監(jiān)管方法是不適當(dāng)?shù)?，F(xiàn)DA建議每一申辦者均應(yīng)設(shè)計(jì)對(duì)特定人類受試者保護(hù)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)量身制作的監(jiān)管計(jì)劃。通常情況下，這種基于風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃將包括集中監(jiān)管和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管實(shí)踐的組合。
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2.1 確定待監(jiān)管的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過(guò)程
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? ? ? ?申辦者應(yīng)該前瞻性地識(shí)別關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過(guò)程再進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定和了解可能影響關(guān)鍵數(shù)據(jù)收集或關(guān)鍵過(guò)程執(zhí)行的風(fēng)險(xiǎn)，然后制定監(jiān)管計(jì)劃，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過(guò)程重要和可能的風(fēng)險(xiǎn)[10]。這些數(shù)據(jù)和過(guò)程如果不準(zhǔn)確，不執(zhí)行或執(zhí)行不正確，將威脅到人類受試者的安全或研究結(jié)果的完整性。
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2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
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? ? ? ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常包括識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、分析風(fēng)險(xiǎn)，然后確定是否需要通過(guò)實(shí)施控制措施來(lái)改變風(fēng)險(xiǎn)。本指南中建議制定監(jiān)管計(jì)劃的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也可以用于在臨床研究或開(kāi)發(fā)期間風(fēng)險(xiǎn)管理的工作。在制定臨床研究監(jiān)查計(jì)劃時(shí)，無(wú)論是采取現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查方法還是集中監(jiān)查方法，都應(yīng)當(dāng)充分說(shuō)明各種監(jiān)查活動(dòng)是如何記錄的。關(guān)于監(jiān)查方法應(yīng)該包含的描述內(nèi)容，應(yīng)包括：每種監(jiān)查方法都應(yīng)對(duì)臨床研究中如何監(jiān)管主要試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)和確保重要數(shù)據(jù)有效性進(jìn)行描述；設(shè)計(jì)監(jiān)查活動(dòng)的時(shí)間點(diǎn)、頻率和強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)；每種臨床研究中采用的監(jiān)查方法是否有特別要求；明確描述對(duì)某特定研究者的監(jiān)查計(jì)劃的執(zhí)行或結(jié)果。
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2.3 監(jiān)管計(jì)劃
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? ? ? 監(jiān)管計(jì)劃應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過(guò)程。對(duì)于每項(xiàng)臨床研究，申辦者應(yīng)制定符合該試驗(yàn)的監(jiān)管計(jì)劃。監(jiān)管計(jì)劃應(yīng)包括對(duì)研究目標(biāo)、關(guān)鍵數(shù)據(jù)和研究程序的簡(jiǎn)要描述，還有臨床常規(guī)方面需要對(duì)研究中心工作人員進(jìn)行培訓(xùn)的數(shù)據(jù)和程序。已采取、待采取或建議采取的任何措施，負(fù)責(zé)完成措施的人員和預(yù)期完成日期監(jiān)管記錄應(yīng)包括足夠的詳細(xì)資料，以便核查是否嚴(yán)格執(zhí)行監(jiān)管計(jì)劃，還應(yīng)該及時(shí)向適當(dāng)?shù)墓芾聿块T(mén)提供監(jiān)管記錄，以便進(jìn)行審查和跟進(jìn)。
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3.對(duì)我國(guó)醫(yī)療器械臨床研究質(zhì)量控制的意義
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? ? ? FDA倡導(dǎo)“風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管”，對(duì)臨床研究監(jiān)查方面出臺(tái)的新的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和工作規(guī)范，是為了保證臨床研究質(zhì)量，優(yōu)化醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)查模式，其必然會(huì)對(duì)臨床研究行業(yè)產(chǎn)生巨大的影響。以往，我國(guó)醫(yī)療器械臨床研究的監(jiān)管面臨著注冊(cè)程序繁雜、審批過(guò)程過(guò)于漫長(zhǎng)的弊端，已經(jīng)不適應(yīng)目前日益激烈的國(guó)內(nèi)、國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)與人民群眾日益增長(zhǎng)的相關(guān)需求，阻礙了醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新和發(fā)展[11]。針對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制存在的主要問(wèn)題，對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制監(jiān)管模式提出相關(guān)建議，致力于在保障安全性的同時(shí)，以科學(xué)監(jiān)管手段提高審批效率降低企業(yè)的合規(guī)成本，在對(duì)醫(yī)療器械臨床應(yīng)用情況進(jìn)行收集分析的基礎(chǔ)上不斷對(duì)監(jiān)管手段的效率、必要性進(jìn)行探討，加大對(duì)臨床試驗(yàn)有效監(jiān)查的力度，更多地重視倫理問(wèn)題，以更好地保障臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展[12]。
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