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Allentities move and nothing remains still，這個(gè)世界上唯一不變的是改變。對(duì)于醫(yī)療器械法規(guī)從業(yè)者來(lái)說(shuō)，可能最煩惱的一個(gè)詞語(yǔ)就是“改變”。大部分國(guó)家／地區(qū)的法規(guī)對(duì)于醫(yī)療器械的變更的總是那幾個(gè)形容詞：實(shí)質(zhì)性的，影響安全性和有效性的，significant, major, minor…雖然法規(guī)對(duì)于這些形容詞做出了一些解釋，但是行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)，不同的人員都有可能做出不同的詮釋，這就難倒了眾多RA們，這個(gè)變更我們到底是不是需要進(jìn)行變更注冊(cè)呢？

對(duì)于出口美國(guó)的醫(yī)療器械而言，變更是否需要觸發(fā)一個(gè)新的510(k)的評(píng)估主要是基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)在1997年發(fā)布的指導(dǎo)原則：Deciding When to Submit a510(k) for a Change to an Existing Device。在漫長(zhǎng)的等待之后，FDA終于在2016年8月的時(shí)候發(fā)布了新版（草案）；特別需要關(guān)注的是，F(xiàn)DA還幾乎在同時(shí)發(fā)布了一份針對(duì)軟件變更的指導(dǎo)原則，將對(duì)于軟件變更的評(píng)估路徑于其他（標(biāo)簽，工程，性能，設(shè)計(jì)，材料等）剝離。

與1997版指導(dǎo)原則相比，新版（草案）有如下明顯的變化：

1.新版（草案）頁(yè)數(shù)（73頁(yè)）幾乎是以前1997版（39頁(yè)）的一倍；

2.新版（草案）提出了新的指導(dǎo)原則；

3.新版（草案）引入了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的詳細(xì)要求；

4.新版（草案）提供了更多的評(píng)估項(xiàng)目；

5.新版（草案）提供了更多的實(shí)例；

6.新版（草案）提供了文件化的模板。

新的指導(dǎo)原則

預(yù)期的重大變更：這是在新的指導(dǎo)原則中最有意思并且是所有變更評(píng)估需要第一個(gè)考慮的一個(gè)準(zhǔn)則：是否預(yù)期該變更會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性造成重大影響？例如，一個(gè)變更的預(yù)期目的就是為了排除一個(gè)已知的風(fēng)險(xiǎn)或者造成已知的不良事件的原因，則這個(gè)變更很有可能會(huì)被認(rèn)為屬于對(duì)產(chǎn)品造成重大影響的變更，進(jìn)而需要遞交一個(gè)新的510(k)注冊(cè)。這個(gè)問(wèn)題是一個(gè)全新的問(wèn)題，在1997版的指導(dǎo)原則以及法規(guī)中都沒(méi)有提及?？紤]到很多企業(yè)收到的客戶抱怨部分是研發(fā)的原因，并且最終通過(guò)設(shè)計(jì)變更的措施進(jìn)行解決，如果在本次修訂的最終稿中本條款得已保留，可能會(huì)極大的增加新的510(k)的申請(qǐng)數(shù)量。

基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：第二個(gè)原則為評(píng)估變更是否可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成重大影響。FDA在新版（草案）引入了基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估途徑。企業(yè)需要基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估做出初步的決定是否需要遞交一個(gè)新的510(k)。如果初步?jīng)Q定根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不需要新的510(k)申請(qǐng)，還應(yīng)通過(guò)常規(guī)的驗(yàn)證和確認(rèn)。如果常規(guī)驗(yàn)證和確認(rèn)活動(dòng)出現(xiàn)意外的結(jié)果，則之前不需要新的510(k)的決定應(yīng)被重新考慮。

非預(yù)期的后果：任何的變更都有可能帶來(lái)非預(yù)期的結(jié)果。例如，對(duì)于材料的變更可能會(huì)影響到產(chǎn)品的性能。生產(chǎn)商在評(píng)估一個(gè)變更時(shí)還需要考慮這個(gè)變更可能帶來(lái)的其他影響，以及這些影響是否會(huì)被認(rèn)為屬于重大變更。

風(fēng)險(xiǎn)管理：FDA在本次新版（草案）引入了風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，并且特別地提到了，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)候不僅僅只考慮到安全性還需要考慮到有效性，因?yàn)榉ㄒ?guī)（807.81(a)(3)(i) )的要求是對(duì)于安全性和有效性的重大變更都需要遞交新的510(k)。

同時(shí)發(fā)生的變更：如果同時(shí)發(fā)生多個(gè)變更，新版（草案）要求針對(duì)每一個(gè)變更必須有獨(dú)立的完整的評(píng)估，以決定對(duì)這個(gè)變更是否需要遞交新的510(k)。

合適的對(duì)比器械：生產(chǎn)商在進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估時(shí)，變更后的型號(hào)（版本）應(yīng)當(dāng)與最近一個(gè)獲得510(k)的型號(hào)（版本）進(jìn)行比較，而不是和上一個(gè)變更的型號(hào)（版本）進(jìn)行比較，并且每一次變更時(shí)還要考慮自上一個(gè)510(k)的型號(hào)（版本）至今為止所有的變更的累積的影響。這一條原則在1997版中也有提及。

文件化的要求：本次新版（草案）中提出了更細(xì)致化的文件要求。并且在附錄B中提供了兩個(gè)舉例。通過(guò)這兩個(gè)例子，我們可以看到FDA要求對(duì)于每一個(gè)變更的評(píng)估需要詳細(xì)的記錄變更的描述，變更的原因，510(k)申請(qǐng)的歷史（包括變更型號(hào)與510(k)型號(hào)的比對(duì)），檢查表，措施的決定，支持性的文件。尤其對(duì)于檢查表而言要對(duì)19個(gè)大項(xiàng)目以及所有小項(xiàng)目每一個(gè)逐一回答，并且yes or no的答案是不夠的，還需要提供合理的理由和說(shuō)明。

新的510(k)申請(qǐng)：當(dāng)生產(chǎn)商決定要對(duì)一個(gè)已經(jīng)有510(k)的產(chǎn)品變更重新遞交一個(gè)申請(qǐng)的時(shí)候，新的申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)包含自上次申請(qǐng)至今所有的變更內(nèi)容。

實(shí)質(zhì)等同的決定：即使生產(chǎn)商遵循新版（草案）的要求，FDA批準(zhǔn)新的510K的依據(jù)仍然是變更后的產(chǎn)品與比對(duì)器械“實(shí)質(zhì)等同”。

以上是新的指導(dǎo)原則的要點(diǎn)，明天我們將為您繼續(xù)解讀草案對(duì)于評(píng)估的要求和如果此次草案實(shí)施對(duì)于器械廠商的影響。

評(píng)估項(xiàng)目 

評(píng)估項(xiàng)目相對(duì)于1997版來(lái)說(shuō)總體上還是3個(gè)方面的變更：

1. 標(biāo)簽，

2. 技術(shù)／工程／性能，

3.材料。

對(duì)于體外診斷產(chǎn)品，項(xiàng)目由原來(lái)的材料變更變?yōu)楝F(xiàn)在的技術(shù)／工程／性能（IVD）的變更。

對(duì)于每一個(gè)項(xiàng)目的評(píng)估小項(xiàng)目，新版草案提出了很多細(xì)節(jié)的變更。例如，對(duì)于適應(yīng)癥(Indicationsfor Use)的變更，新增的評(píng)估項(xiàng)目包括：使用環(huán)境，使用人群，使用頻率和時(shí)長(zhǎng)以及與其他器械，部件和附件的兼容性。此外，特別關(guān)注的一點(diǎn)是，適應(yīng)癥由通用的變?yōu)樘囟ǖ模捎诳赡軙?huì)潛在的影響使用人群，使用環(huán)境等，可能被認(rèn)為是一個(gè)重大的變更。

在技術(shù)／工程／性能變更中，還引入了一個(gè)新的需要考量的因素，人因工程（HumanFactor），生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)考慮用戶界面的變更可能會(huì)帶來(lái)的潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

新版草案對(duì)于醫(yī)療器械廠商的影響：

對(duì)于醫(yī)療器械廠商，新版草案有利也有弊。好的一方面是對(duì)于是否需要變更提出了更詳細(xì)的澄清和充分的實(shí)例，，方便生產(chǎn)商能夠更明確的判斷是否需要對(duì)于變更遞交一個(gè)510(k)。同時(shí)，還提供了文件的模板可以指導(dǎo)生產(chǎn)商的日常工作。但是，弊端也是顯而易見(jiàn)的，包括明顯的增加了生產(chǎn)商的日常工作，對(duì)于每一個(gè)變更要走完完整的評(píng)估流程，降低了需要新的510(k)的觸發(fā)條件，增加510(k)的申請(qǐng)數(shù)量。此外，還有一些地方也待商榷或者需要進(jìn)一步澄清，特別是對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用以及風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果與”重大變更“之間的相互關(guān)系。

無(wú)論這份文件的最終版本和目前的草案相差多少，我們建議生產(chǎn)商都應(yīng)當(dāng)提前做好準(zhǔn)備。尤其將一些必要的評(píng)估環(huán)節(jié)，包括流程，項(xiàng)目，準(zhǔn)則，人員，職責(zé)等固化到相關(guān)的程序文件中，以確保在發(fā)生變更時(shí)可以按照要求進(jìn)行評(píng)估并做出正確的決定。

特別要提醒大家，510(k)申請(qǐng)批準(zhǔn)并不是萬(wàn)事大吉，保證合規(guī)性才是持久戰(zhàn)。