受理號:CQZ1700047
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告
(境內(nèi))
產(chǎn)品中文名稱:藥物洗脫球囊導(dǎo)管
產(chǎn)品管理類別:第三類
申請人名稱:遼寧垠藝生物科技股份有限公司
一、申請人名稱:遼寧垠藝生物科技股份有限公司
二、申請人住所:大連市金州區(qū)光明街道漢正路 8-11 號
三、生產(chǎn)地址:大連市金州區(qū)光明街道漢正路 8-11 號
產(chǎn)品審評摘要
一、產(chǎn)品概述
(一)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
該產(chǎn)品為Rx型球囊擴張導(dǎo)管,由球囊、標(biāo)志環(huán)、遠(yuǎn)端 桿、近端桿及導(dǎo)管座組成,其中遠(yuǎn)端桿涂有聚乙烯吡咯烷酮 涂層,并分為外管、內(nèi)管和tip管。球囊由Pebax7233制成, 表面涂有藥物涂層,涂層中所含藥物為紫杉醇,藥物劑量為 3.0μg/mm2,載藥基質(zhì)為碘海醇。產(chǎn)品一次性使用。
(二)產(chǎn)品適用范圍
該產(chǎn)品適用于原發(fā)冠狀動脈分叉病變狹窄的擴張。
(三)型號/規(guī)格
產(chǎn)品的型號規(guī)格見表1。
表1型號規(guī)格表
(四)作用機理
將產(chǎn)品輸送至血管病變位置,通過球囊充壓擴張,機械 性擴張血管的狹窄部位。血管成形術(shù)后易因血管內(nèi)膜過度增 生等因素導(dǎo)致再狹窄,紫杉醇可阻斷細(xì)胞增生早期啟動因子,抑制細(xì)胞骨架生成,阻斷有絲分裂,抑制細(xì)胞快速增殖,還 可抑制平滑肌細(xì)胞遷移和表型改變,抑制內(nèi)膜增生性炎癥反 應(yīng)。該產(chǎn)品將紫杉醇同碘海醇混合后噴涂于球囊表面,通過 局部向冠狀動脈血管壁釋放抗增殖藥物紫杉醇,抑制血管內(nèi) 膜過度增生。
二、臨床前研究摘要
(一)產(chǎn)品性能研究
1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究技術(shù)要求研究項目如表 2 所示:
表 2 技術(shù)要求研究摘要
2.產(chǎn)品性能評價
產(chǎn)品性能評價包括藥物劑量選擇、紫杉醇及碘海醇和器械間相互作用、球囊順應(yīng)性、模擬使用、涂層均勻性、球囊擴張時間和次數(shù)、2-氯乙醇?xì)埩袅?、滅菌對藥物涂層的影響?/span>研究,結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求。
(二)生物相容性
該產(chǎn)品為外部接入器械,與循環(huán)血液短期接觸。申請人 依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進行了生物相容性評價,選擇開 展的生物學(xué)試驗包括細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)刺激、 急性全身毒性、溶血、血栓形成、凝血和熱原,生物相容性 風(fēng)險可接受。
(三)滅菌
該產(chǎn)品無菌狀態(tài)提供,采用環(huán)氧乙烷滅菌。申請人提供了滅菌確認(rèn)報告,證明無菌保證水平為10-6。環(huán)氧乙烷殘留 量不大于10μg/g,2-氯乙醇殘留量平均日劑量不超過9mg。
(四)產(chǎn)品有效期和包裝
該產(chǎn)品貨架有效期兩年。申請人提供了有效期的驗證報告,驗證實驗為實時和加速老化驗證,包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性驗證。
(五)動物研究
實驗目的為評價藥物洗脫球囊導(dǎo)管在健康普通家豬冠 狀動脈模型中24小時內(nèi)的藥物釋放情況、產(chǎn)品使用性能及 安全性。評價指標(biāo)包括球囊在血管內(nèi)的推送能力、通過病變 部位的能力、球囊張開程度、球囊可視性、球囊貼壁性能、 球囊的回撤能力、球囊導(dǎo)入鞘的止血性、球囊引起血管夾層、球囊推送過程中打折、球囊使用總體評價、擴張后球囊剩余藥量、靶血管吸收藥量、血藥濃度、大體解剖觀察、TIMI血流、病理分析。動物實驗結(jié)果表明,產(chǎn)品達到預(yù)期設(shè)計要求。
三、臨床評價摘要
該產(chǎn)品以臨床試驗方式進行臨床評價。臨床試驗?zāi)?span style="padding-bottom:0px;margin:0px;padding-left:0px;padding-right:0px;letter-spacing:0px;padding-top:0px;">的為評價申報產(chǎn)品用于原發(fā)冠狀動脈分叉病變狹窄的擴張的安全有效性。臨床試驗為前瞻性、多中心、隨機對照的優(yōu)效性設(shè)計。由于目前尚無相同適用范圍的藥物球囊產(chǎn)品上市,因此對照產(chǎn)品選擇為普通球囊擴張導(dǎo)管(國械注準(zhǔn) 20163770816)。
該臨床試驗在10家臨床機構(gòu)開展,實際入組222例(試 驗組113例/對照組109例)原發(fā)冠狀動脈分叉病變狹窄的患者。主要評價指標(biāo)為術(shù)后270天靶病變血管管腔直徑狹窄程 度(%),次要評價指標(biāo)為即刻療效、術(shù)后30天、180天和 270天的靶病變失敗率(TLF)、靶病變血運重建率(TLR)、靶血管血運重建率(TVR)和主要不良心腦血管事件(MACCE)。全分析集(FAS)包含患者222例,其中試驗組113例,對照組109例;符合方案集(PPS)包含患者174例,其中試驗組92例,對照組82例;安全集(SS)包含患者222例,其中試驗組113例,對照組109例。主要/次要評價指標(biāo)結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明,試驗組和對照組術(shù)后270天靶病變血管管腔直徑狹窄程度(%)有顯著差異,95%可信區(qū)間估計表明優(yōu)效性研究假設(shè)成立。
表3 臨床試驗主要/次要評價指標(biāo)結(jié)果
安全性指標(biāo)分析如表 4 所示,全因死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死、血栓事件等指標(biāo)組間無統(tǒng)計學(xué)差異。
表 4 臨床試驗安全性評價指標(biāo)結(jié)果(SS 集)
不良事件發(fā)生情況如表 5 所示,試驗組與對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異,與器械相關(guān)性分析結(jié)果為試驗組與對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異。
表 5 不良事件總體情況
該產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中通過對患者原發(fā)冠狀動脈分叉病變的狹窄的擴張,預(yù)期增加心肌灌注,但可能伴隨急性心肌 梗死、冠狀動脈血管撕裂、夾層、變形、破裂或受損、冠狀 動脈穿孔、冠狀動脈痙攣、擴張血管的再狹窄等風(fēng)險。根據(jù) 申請人提供的申報資料,經(jīng)綜合評價,在目前認(rèn)知水平上, 認(rèn)為該產(chǎn)品為患者帶來的受益大于風(fēng)險。
為進一步觀察產(chǎn)品在真實世界中遠(yuǎn)期安全性和有效性, 注冊人應(yīng)在產(chǎn)品上市后開展臨床研究,隨訪指標(biāo)包括但不限于手術(shù)成功率、主要心臟不良事件、靶病變血運重建、靶病變失敗率、死亡、心肌梗死和血栓等。
四、風(fēng)險分析及說明書提示
參照《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的 應(yīng)用》對該產(chǎn)品進行了風(fēng)險分析,對目前已知及可預(yù)測風(fēng)險 采取了風(fēng)險控制措施,為保證用械安全,需在說明書中提示以 下信息:
(一)明確的產(chǎn)品適用范圍。
(二)警示及注意事項:
1.本產(chǎn)品只能由經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)生使用。
2.使用本產(chǎn)品的醫(yī)院必須具備在發(fā)生潛在損傷或出現(xiàn)危 及生命的并發(fā)癥時能夠快速、緊急處理的條件。
3.本產(chǎn)品一次性使用,禁止二次使用。
4.使用前,請不要打開初包裝。
5.禁止使用過期和/或初包裝破損的產(chǎn)品。
6.生產(chǎn)日期、使用期限、產(chǎn)品批號詳見產(chǎn)品包裝和標(biāo)簽。
7.如果產(chǎn)品扭曲或打折,禁止使用,也不要試圖將其拉 直后使用,否則將可能導(dǎo)致其折斷。如果出現(xiàn)以上情況,應(yīng) 更換一個新的產(chǎn)品。
8.將本產(chǎn)品置入患者體內(nèi)前,應(yīng)檢查其功能是否完好, 并確保球囊的尺寸和外形適合于預(yù)先制定的操作方案。
9.不可使用空氣或任何氣體作為球囊擴張的介質(zhì)。
10.應(yīng)使用帶有壓力表的球囊充壓裝置,以監(jiān)測壓力,防止過度加壓。
11.為減少對血管的潛在損傷,球囊擴張后直徑應(yīng)與最接 近狹窄部位末端血管直徑匹配。
12.對于不能接受冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者進行 PTCA 手術(shù)時需要充分考慮,包括 PTCA 過程中可能發(fā)生的再灌注 損傷,因為這類患者進行 PTCA 手術(shù)時伴隨有特別的風(fēng)險。
13.本產(chǎn)品置于血管系統(tǒng)中時,應(yīng)在高分辨率醫(yī)用血管造 影 X 射線機或具有同等功能的影像設(shè)備指導(dǎo)下操作。球囊未 完全縮扁前不要回撤。如果在操作過程中遇到阻力,應(yīng)先確 定阻力原因方可進行下一步處理。
14.操作過程中,根據(jù)患者的需要應(yīng)為其提供適當(dāng)?shù)目寡?小板/抗凝及冠狀動脈血管擴張治療??寡“?抗凝治療持 續(xù)的時間由醫(yī)生在手術(shù)結(jié)束后根據(jù)患者的情況決定。
15.盡可能以最短的時間將本產(chǎn)品輸送至病變部位。
16.打開止血閥、關(guān)閉止血閥及撤出導(dǎo)管時都應(yīng)考慮系統(tǒng) 直徑差異的問題。
(三)禁忌癥:
1.對造影劑有過敏史者。
2.對紫杉醇有過敏史者。
3.血液病或抗血小板和/或抗凝治療禁忌者。
4.無臨床缺血證據(jù)的臨界性狹窄。
5.無明顯狹窄的冠狀動脈痙攣。
6.6 個月內(nèi)有過腦卒中的患者。
7.6個月內(nèi)有過嚴(yán)重的消化道出血或活動性胃潰瘍者。
8.肝、腎、腦等重要器官功能異常者。
9.孕婦或哺乳期婦女。
綜合評價意見
該申報產(chǎn)品屬優(yōu)先審批項目,編號 20170002。申請人的 注冊申報資料符合現(xiàn)行要求。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(國務(wù)院令第 680 號)、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號)等相關(guān)醫(yī)療器械法 規(guī)與配套規(guī)章,經(jīng)系統(tǒng)評價后,建議準(zhǔn)予注冊,同時產(chǎn)品上市 后應(yīng)開展臨床研究以觀察真實世界中遠(yuǎn)期安全性和有效性。