受理號：CQZ1700047

 

醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告

   (境內(nèi))

 

產(chǎn)品中文名稱：藥物洗脫球囊導(dǎo)管

產(chǎn)品管理類別：第三類

申請人名稱：遼寧垠藝生物科技股份有限公司

 

基本信息

 

一、申請人名稱：遼寧垠藝生物科技股份有限公司

二、申請人住所：大連市金州區(qū)光明街道漢正路 8-11 號

三、生產(chǎn)地址：大連市金州區(qū)光明街道漢正路 8-11 號

產(chǎn)品審評摘要

一、產(chǎn)品概述

（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

 

該產(chǎn)品為Rx型球囊擴張導(dǎo)管，由球囊、標(biāo)志環(huán)、遠(yuǎn)端 桿、近端桿及導(dǎo)管座組成，其中遠(yuǎn)端桿涂有聚乙烯吡咯烷酮 涂層，并分為外管、內(nèi)管和tip管。球囊由Pebax7233制成， 表面涂有藥物涂層，涂層中所含藥物為紫杉醇，藥物劑量為 3.0μg/mm2，載藥基質(zhì)為碘海醇。產(chǎn)品一次性使用。

（二）產(chǎn)品適用范圍

 

該產(chǎn)品適用于原發(fā)冠狀動脈分叉病變狹窄的擴張。

 

（三）型號/規(guī)格

 

產(chǎn)品的型號規(guī)格見表1。

表1型號規(guī)格表

（四）作用機理

 

將產(chǎn)品輸送至血管病變位置，通過球囊充壓擴張，機械 性擴張血管的狹窄部位。血管成形術(shù)后易因血管內(nèi)膜過度增 生等因素導(dǎo)致再狹窄，紫杉醇可阻斷細(xì)胞增生早期啟動因子，抑制細(xì)胞骨架生成，阻斷有絲分裂，抑制細(xì)胞快速增殖，還 可抑制平滑肌細(xì)胞遷移和表型改變，抑制內(nèi)膜增生性炎癥反 應(yīng)。該產(chǎn)品將紫杉醇同碘海醇混合后噴涂于球囊表面，通過 局部向冠狀動脈血管壁釋放抗增殖藥物紫杉醇，抑制血管內(nèi) 膜過度增生。

二、臨床前研究摘要

 

（一）產(chǎn)品性能研究

 1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究技術(shù)要求研究項目如表 2 所示：

表 2 技術(shù)要求研究摘要

2.產(chǎn)品性能評價

產(chǎn)品性能評價包括藥物劑量選擇、紫杉醇及碘海醇和器械間相互作用、球囊順應(yīng)性、模擬使用、涂層均勻性、球囊擴張時間和次數(shù)、2-氯乙醇?xì)埩袅?、滅菌對藥物涂層的影響?/span>研究，結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求。

 

（二）生物相容性

 

該產(chǎn)品為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。申請人 依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進行了生物相容性評價，選擇開 展的生物學(xué)試驗包括細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)刺激、 急性全身毒性、溶血、血栓形成、凝血和熱原，生物相容性 風(fēng)險可接受。

（三）滅菌

 

該產(chǎn)品無菌狀態(tài)提供，采用環(huán)氧乙烷滅菌。申請人提供了滅菌確認(rèn)報告，證明無菌保證水平為10-6。環(huán)氧乙烷殘留 量不大于10μg/g，2-氯乙醇殘留量平均日劑量不超過9mg。

（四）產(chǎn)品有效期和包裝

 

該產(chǎn)品貨架有效期兩年。申請人提供了有效期的驗證報告，驗證實驗為實時和加速老化驗證，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性驗證。

（五）動物研究

 

實驗目的為評價藥物洗脫球囊導(dǎo)管在健康普通家豬冠 狀動脈模型中24小時內(nèi)的藥物釋放情況、產(chǎn)品使用性能及 安全性。評價指標(biāo)包括球囊在血管內(nèi)的推送能力、通過病變 部位的能力、球囊張開程度、球囊可視性、球囊貼壁性能、 球囊的回撤能力、球囊導(dǎo)入鞘的止血性、球囊引起血管夾層、球囊推送過程中打折、球囊使用總體評價、擴張后球囊剩余藥量、靶血管吸收藥量、血藥濃度、大體解剖觀察、TIMI血流、病理分析。動物實驗結(jié)果表明，產(chǎn)品達到預(yù)期設(shè)計要求。

 

三、臨床評價摘要

 

該產(chǎn)品以臨床試驗方式進行臨床評價。臨床試驗?zāi)?span style="padding-bottom:0px;margin:0px;padding-left:0px;padding-right:0px;letter-spacing:0px;padding-top:0px;">的為評價申報產(chǎn)品用于原發(fā)冠狀動脈分叉病變狹窄的擴張的安全有效性。臨床試驗為前瞻性、多中心、隨機對照的優(yōu)效性設(shè)計。由于目前尚無相同適用范圍的藥物球囊產(chǎn)品上市，因此對照產(chǎn)品選擇為普通球囊擴張導(dǎo)管（國械注準(zhǔn) 20163770816）。

該臨床試驗在10家臨床機構(gòu)開展，實際入組222例（試 驗組113例/對照組109例）原發(fā)冠狀動脈分叉病變狹窄的患者。主要評價指標(biāo)為術(shù)后270天靶病變血管管腔直徑狹窄程 度（%），次要評價指標(biāo)為即刻療效、術(shù)后30天、180天和 270天的靶病變失敗率（TLF）、靶病變血運重建率（TLR）、靶血管血運重建率（TVR）和主要不良心腦血管事件（MACCE）。全分析集（FAS）包含患者222例，其中試驗組113例，對照組109例；符合方案集（PPS）包含患者174例，其中試驗組92例，對照組82例；安全集（SS）包含患者222例，其中試驗組113例，對照組109例。主要/次要評價指標(biāo)結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明，試驗組和對照組術(shù)后270天靶病變血管管腔直徑狹窄程度（%）有顯著差異，95%可信區(qū)間估計表明優(yōu)效性研究假設(shè)成立。

表3 臨床試驗主要/次要評價指標(biāo)結(jié)果

安全性指標(biāo)分析如表 4 所示，全因死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死、血栓事件等指標(biāo)組間無統(tǒng)計學(xué)差異。

表 4 臨床試驗安全性評價指標(biāo)結(jié)果（SS 集）

 

不良事件發(fā)生情況如表 5 所示，試驗組與對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異，與器械相關(guān)性分析結(jié)果為試驗組與對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異。

 

表 5 不良事件總體情況

 

該產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中通過對患者原發(fā)冠狀動脈分叉病變的狹窄的擴張，預(yù)期增加心肌灌注，但可能伴隨急性心肌 梗死、冠狀動脈血管撕裂、夾層、變形、破裂或受損、冠狀 動脈穿孔、冠狀動脈痙攣、擴張血管的再狹窄等風(fēng)險。根據(jù) 申請人提供的申報資料，經(jīng)綜合評價，在目前認(rèn)知水平上， 認(rèn)為該產(chǎn)品為患者帶來的受益大于風(fēng)險。

為進一步觀察產(chǎn)品在真實世界中遠(yuǎn)期安全性和有效性， 注冊人應(yīng)在產(chǎn)品上市后開展臨床研究，隨訪指標(biāo)包括但不限于手術(shù)成功率、主要心臟不良事件、靶病變血運重建、靶病變失敗率、死亡、心肌梗死和血栓等。

四、風(fēng)險分析及說明書提示

參照《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的 應(yīng)用》對該產(chǎn)品進行了風(fēng)險分析，對目前已知及可預(yù)測風(fēng)險 采取了風(fēng)險控制措施，為保證用械安全,需在說明書中提示以 下信息：

（一）明確的產(chǎn)品適用范圍。

（二）警示及注意事項:

1.本產(chǎn)品只能由經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)生使用。

2.使用本產(chǎn)品的醫(yī)院必須具備在發(fā)生潛在損傷或出現(xiàn)危 及生命的并發(fā)癥時能夠快速、緊急處理的條件。

3.本產(chǎn)品一次性使用，禁止二次使用。

4.使用前，請不要打開初包裝。

5.禁止使用過期和/或初包裝破損的產(chǎn)品。

6.生產(chǎn)日期、使用期限、產(chǎn)品批號詳見產(chǎn)品包裝和標(biāo)簽。

7.如果產(chǎn)品扭曲或打折，禁止使用，也不要試圖將其拉 直后使用，否則將可能導(dǎo)致其折斷。如果出現(xiàn)以上情況，應(yīng) 更換一個新的產(chǎn)品。

8.將本產(chǎn)品置入患者體內(nèi)前，應(yīng)檢查其功能是否完好， 并確保球囊的尺寸和外形適合于預(yù)先制定的操作方案。

9.不可使用空氣或任何氣體作為球囊擴張的介質(zhì)。

10.應(yīng)使用帶有壓力表的球囊充壓裝置，以監(jiān)測壓力，防止過度加壓。

11.為減少對血管的潛在損傷，球囊擴張后直徑應(yīng)與最接 近狹窄部位末端血管直徑匹配。

12.對于不能接受冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者進行 PTCA 手術(shù)時需要充分考慮，包括 PTCA 過程中可能發(fā)生的再灌注 損傷，因為這類患者進行 PTCA 手術(shù)時伴隨有特別的風(fēng)險。

13.本產(chǎn)品置于血管系統(tǒng)中時，應(yīng)在高分辨率醫(yī)用血管造 影 X 射線機或具有同等功能的影像設(shè)備指導(dǎo)下操作。球囊未 完全縮扁前不要回撤。如果在操作過程中遇到阻力，應(yīng)先確 定阻力原因方可進行下一步處理。

14.操作過程中，根據(jù)患者的需要應(yīng)為其提供適當(dāng)?shù)目寡?小板/抗凝及冠狀動脈血管擴張治療?？寡“?抗凝治療持 續(xù)的時間由醫(yī)生在手術(shù)結(jié)束后根據(jù)患者的情況決定。

15.盡可能以最短的時間將本產(chǎn)品輸送至病變部位。

16.打開止血閥、關(guān)閉止血閥及撤出導(dǎo)管時都應(yīng)考慮系統(tǒng) 直徑差異的問題。

（三）禁忌癥:

1.對造影劑有過敏史者。

2.對紫杉醇有過敏史者。

3.血液病或抗血小板和/或抗凝治療禁忌者。

4.無臨床缺血證據(jù)的臨界性狹窄。

5.無明顯狹窄的冠狀動脈痙攣。

6.6 個月內(nèi)有過腦卒中的患者。

7.6個月內(nèi)有過嚴(yán)重的消化道出血或活動性胃潰瘍者。

8.肝、腎、腦等重要器官功能異常者。

9.孕婦或哺乳期婦女。

 

綜合評價意見

該申報產(chǎn)品屬優(yōu)先審批項目，編號     20170002。申請人的 注冊申報資料符合現(xiàn)行要求。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第 680 號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號）等相關(guān)醫(yī)療器械法 規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評價后,建議準(zhǔn)予注冊，同時產(chǎn)品上市 后應(yīng)開展臨床研究以觀察真實世界中遠(yuǎn)期安全性和有效性。