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在臨床 研究的設(shè)計(jì)方面，提到和討論的最多的是設(shè)對照組的問題。這個問題看起來似乎很簡單，我們在國內(nèi)開展的和在國內(nèi)期刊上刊登的許多臨床研究文章都設(shè)有對照組。 大家對設(shè)對照組的目的和方法也并不陌生。但實(shí)際上這個問題并不簡單。有不少已經(jīng)設(shè)的對照組實(shí)際上并不合適，因此研究的結(jié)果和結(jié)論缺乏說服力。

目前還有不少研究沒有設(shè)對照組。有些臨床工作者認(rèn)為，一些臨床研究，特別是有創(chuàng)性治療方法的臨床研究，似乎不能設(shè)對照組。例如，Drazen教授在參觀了北京西山醫(yī)院 神經(jīng)疾病研治中心黃紅云醫(yī)師用細(xì)胞移植方法治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）及脊髓損傷的病房后，建議其開展一項(xiàng)設(shè)有假手術(shù)（sham surgery）對照的臨床研究。黃紅云醫(yī)師則提出設(shè)假手術(shù)對照組完全是不可行的，其原因有多種，包括倫理學(xué)、假手術(shù)本身對病人可能造成傷害、病人不可能 接受、有關(guān)管理部門不會批準(zhǔn)，等等。黃醫(yī)師還提出了極具挑戰(zhàn)性的反問：“為什么心臟移植、腎臟移植和肝臟移植這樣全世界在普遍開展的手術(shù)治療的療效沒有經(jīng) 過隨機(jī)對照的研究去證實(shí)？”Drazen教授對這些問題的意見如何？我們究竟應(yīng)當(dāng)如何看待這些問題？以下介紹Drazen教授發(fā)表的意見和與這些問題相關(guān) 的文獻(xiàn)資料中有關(guān)的一些內(nèi)容。

1、有創(chuàng)性療法臨床研究中有設(shè)假手術(shù)對照的先例嗎？

當(dāng)今世界上對病人進(jìn)行新療法臨床研究時(shí)，有 沒有設(shè)立假手術(shù)對照組的先例呢？回答是有的，雖然不太多。我們以“sham surgery”為主要檢索詞，年代限制設(shè)為1995年3月至2005年3月，文獻(xiàn)類型設(shè)為“臨床試驗(yàn)”，未加其他限制條件情況下，檢索Medline結(jié) 果得到111篇文章。其中有相當(dāng)一部分文章雖然提到“sham surgery” 但真正以有創(chuàng)性操作為對照的文章也許不到一半。但畢竟還是有一些?，F(xiàn)舉其中的幾例。美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院Freed等報(bào)告的用胚胎多巴胺神經(jīng)元腦內(nèi)移植 治療重癥帕金森病的研究（N Engl J Med 2001; 344: 710）中，假手術(shù)對照組的病人也與治療組病例一樣接受局部麻醉，在前額部顱骨上鉆4個孔，但不打開硬腦膜。另一項(xiàng)研究是美國休斯敦市退伍軍人事務(wù)醫(yī)學(xué)中 心Moseley 等報(bào)告的關(guān)于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)（N Engl J Med  2002; 347: 81）。全部病例都提供了知情同意書，其中包括這樣的內(nèi)容：“我了解到，進(jìn)入本項(xiàng)研究后我可能只接受安慰手術(shù)。我進(jìn)一步了解到，這意味著我的膝關(guān)節(jié)將得不 到手術(shù)治療。這種手術(shù)對我的膝關(guān)節(jié)炎將沒有益處”。324例連續(xù)就診并且滿足入選條件的病人中，144例（44%）拒絕參加該研究。隨機(jī)分組后，治療組病 例在氣管插管后常規(guī)全麻下接受關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)和關(guān)節(jié)腔沖洗治療。對照組的病例則接受了短效靜脈內(nèi)鎮(zhèn)靜劑和一種阿片類藥并自主呼吸 術(shù)者在膝關(guān)節(jié)處皮膚上切開了3個1 cm長的切口，沒有將任何器械插入關(guān)節(jié)腔，但模擬了關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)，包括使鹽水發(fā)出一定的如同手術(shù)中的聲音以及在手術(shù)室中停留的時(shí)間與清創(chuàng)手術(shù)相近等。該試 驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)關(guān)節(jié)鏡行關(guān)節(jié)腔清創(chuàng)和沖洗療法對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效并不優(yōu)于假手術(shù)對照組的效果。澳大利亞悉尼市的Toouli等在一項(xiàng)奧狄括約肌功能紊亂的 內(nèi)鏡括約肌切開術(shù)治療研究中，對被隨機(jī)分配到假手術(shù)對照組的病人，也用內(nèi)鏡將乳頭切開刀送到十二指腸內(nèi)，但并沒有進(jìn)行切開術(shù)(Gut 2000; 46:98)。有趣的是，三個亞組中對照組即奧狄括約肌狹窄（13例）、運(yùn)動障礙（10例）和膽管壓力正常（19例）病人，經(jīng)過假手術(shù)后分別有5例、5例 和8例在術(shù)后24個月時(shí)，疼痛均有好轉(zhuǎn)，其中只有第一個亞組括約肌切開術(shù)引起了比假手術(shù)更大的改善（P＝0.041）。Gordon等和Mc Rae等分別在Rach Neurol (2004;61∶ 858）和Arch Gen Psychiatry (2004 61∶412）上發(fā)表的論文也都設(shè)有假手術(shù)對照組。以上這些例子說明，在一些有創(chuàng)性治療方法的臨床研究中確實(shí)有設(shè)假手術(shù)對照組的做法。而且從這類研究中我 們也可以看到，即使是假手術(shù)，對于某些疾病，也有或多或少的治療效果。因此，要證實(shí)通過手術(shù)方法移植某種細(xì)胞來治療某種疾病的療效，還需要排除手術(shù)本身對 病人病情或轉(zhuǎn)歸可能發(fā)生的影響。

2、對一些有創(chuàng)性療法， 為什么一定要設(shè)假手術(shù)對照？

 Drazen教授對這個問題的意見是從以 下幾個方面考慮的。首先，從某種新的療法所針對的疾病考慮。如果要治療的疾病或問題是已經(jīng)有了常規(guī)的或標(biāo)準(zhǔn)的藥物療法或無創(chuàng)性療法，而且這類療法確實(shí)能夠 使病情好轉(zhuǎn)，那么就可以用這些藥物療法作對照，以驗(yàn)證新的有創(chuàng)性療法是否比藥物療法更好。在這種情況下可能不需要設(shè)假手術(shù)療法。但有些疾病至今尚無有效的 藥物療法，如上述ALS，以及藥物治療已經(jīng)不起作用的一些疾病，如重癥帕金森病、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等就是一些例子。對這類疾病，要試用有創(chuàng)性的新療法，就需 要考慮設(shè)假手術(shù)對照。其具體原因有多種。對某種尚未經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)療效和安全性的治療方法而言，在前期的臨床應(yīng)用中，使部分病人的病情好 轉(zhuǎn)，以及病人所處的不同環(huán)境因素，都可能使病情有暫時(shí)的好轉(zhuǎn)。例如，Drazen教授舉例說，某些慢性病、長期癱瘓或有其他嚴(yán)重殘疾的病人，長時(shí)間在自己 家中休養(yǎng)，其身心健康受到更多負(fù)面的影響。如果給這樣的病人換一種環(huán)境，有一定的集體活動場所，使其有機(jī)會接觸更多的人，病人的心理和精神方面會得到一些 改善。這類因素有可能對臨床試驗(yàn)療效的判斷發(fā)生一定程度的影響。另一方面，對有創(chuàng)性治療方法而言，有些因素，如術(shù)前用藥、手術(shù)操作本身，可能對疾病產(chǎn)生一 定影響。上面提到的括約肌切開術(shù)臨床研究中，假手術(shù)對照組的病人，竟然有近半數(shù)在術(shù)后24個月時(shí)疼痛有好轉(zhuǎn)，說明假手術(shù)本身也有一定的治療作用。對某些情 況來說，這可能類似于“安慰劑作用”。對另一些情況，也許假手術(shù)本身就有一定的治療作用。例如對脊髓損傷的病人用某種細(xì)胞移植到損傷部位進(jìn)行治療而言，無 論移植的細(xì)胞是否存活以及是否發(fā)揮治療作用，手術(shù)本身有可能起到減低椎管內(nèi)壓力、消除粘連等作用。因此，在這種情況下，十分需要設(shè)立假手術(shù)對照組，以消除 上述那些可能干擾療效判斷的因素。

Drazen教授對于設(shè)假手術(shù)對照面臨的各種困難也表示理解。困難之一是資金來源問題。他風(fēng)趣地說，可以找機(jī)會 動員有關(guān)部門的負(fù)責(zé)人，給臨床醫(yī)學(xué)科研多投一些資。他還指出，在完全無法設(shè)假手術(shù)對照組，又沒有什么有效的藥物治療情況下，設(shè)“空白”對照，也是有可能 的。就以ALS為例，病人希望接受手術(shù)療法，但不可能所有的病人都在短時(shí)間內(nèi)得到手術(shù)治療，有些病人因?yàn)楦鞣N原因，可能需要等待數(shù)月甚至更長的時(shí)間。那么 在其等待手術(shù)的期間，是否有可能將其納入臨床研究？這涉及用嚴(yán)格統(tǒng)一的診斷和檢測方法，確定病人的診斷及分期，定期對病人進(jìn)行隨訪觀察和記錄等。但是，設(shè) 這種對照，一定要注意選用合適的終點(diǎn)指標(biāo)。一般主張用基于病人的（patient-based ）終點(diǎn)或指標(biāo)，這包括病死率、病殘率等，而不主張用基于疾病的（disease-based）終點(diǎn)，這一般指一些實(shí)驗(yàn)室檢測的項(xiàng)目。Drazen教授指 出，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》許多退稿文章的一個重要原因是這些研究的終點(diǎn)指標(biāo)是“軟終點(diǎn)”。他舉的例子是：以“因某種疾病而住院”為主要終點(diǎn)，那么對于住院 的指征，不同的醫(yī)師或研究人員掌握的尺度不同，即對同一例病人，有的醫(yī)師認(rèn)為應(yīng)當(dāng)住院治療，而另一位醫(yī)師可能認(rèn)為該病人暫時(shí)可以不住院。這樣，即使設(shè)了對 照組，在樣本量不大的情況下，一兩例病人的差異就有可能導(dǎo)致完全相反的結(jié)論。

3、設(shè)自身對照是否可以？

 對大多數(shù)臨床研究而言，自身對照還是很不夠的。如果不作隨機(jī)對照的研究，上述種種影響因素不能得到排除，特別是 所謂研究者偏差（investigetor’s bias）即研究者主觀因素造成的偏差，以及病人主觀因素的影響。正是因?yàn)樽陨韺φ栈虿辉O(shè)對照的研究不能充分證明某種新療法的療效和安全性，才有人提出隨 機(jī)、雙盲、對照的研究模式。這樣的模式已經(jīng)得到了廣泛的接受和應(yīng)用，以至于像《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》這樣的世界一流的期刊，以及許多其他重要的醫(yī)學(xué)期刊，都已經(jīng)不刊登或很少刊登自身對照的臨床研究論文。

4、為什么心臟、肝臟和腎臟移植療法 沒有經(jīng)過假手術(shù)對照的研究證實(shí)？

 這些器官的疾病嚴(yán)重到使 其完全喪失功能時(shí)，除了人工器官可暫時(shí)替代其功能外，病人的轉(zhuǎn)歸無一例外的是死亡。而這些器官的移植成功，盡管成功率不是百分之百，但毫無疑問地延長了絕 大多數(shù)病人的生命，而且根本地改變了生存的質(zhì)量。因此，這些器官的移植，自然無需設(shè)假手術(shù)對照的研究來證實(shí)其療效。

但對于某些其他器官或組織的移 植，特別是對于有療效相當(dāng)好的藥物療法的疾病，如要證明移植治療的療效優(yōu)于現(xiàn)有的療法，設(shè)嚴(yán)格對照組的研究還是必要的。例如，胰島素依賴性糖尿病和嚴(yán)重甲 狀腺功能減退，用相應(yīng)的藥物療法可取得良好的療效。但如果有人想證實(shí)胰島移植或甲狀腺移植療法的療效和安全性優(yōu)于藥物療法，除了與藥物治療作對比，可能還 需要作手術(shù)本身有關(guān)的對照研究。

5、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中設(shè)對照組是一個重要環(huán)節(jié)

臨床研究的設(shè)計(jì)不是一個簡單的問題、簡單的過程，雖 然Drazen教授數(shù)次提到，設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，要提出簡單的問題?？茖W(xué)、合理地設(shè)對照組，是臨床研究的設(shè)計(jì)中最重要的環(huán)節(jié)之一，這與研究取得的結(jié)果和結(jié)論 有直接的關(guān)系。對一些新的有創(chuàng)性治療措施的臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)肅認(rèn)真地考慮如何設(shè)對照組的問題。Drazen教授說，如果在中國有人經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)、實(shí)施的臨床 試驗(yàn)證實(shí)像當(dāng)前黃紅云醫(yī)師開展的細(xì)胞移植療法對像ALS這樣的疾病確實(shí)安全而且有治愈的療效，那這樣的人也許會成為像當(dāng)年的巴斯德或科赫那樣對人類的健康 事業(yè)作出偉大貢獻(xiàn)的科學(xué)家。因?yàn)閷LS和嚴(yán)重脊髓損傷這樣的疾病，目前人類幾乎束手無策。ALS的年發(fā)病率大約是十萬分之二，全世界可能有數(shù)十萬例 ALS病人。該病預(yù)后極差，大約９0％的病人在癥狀出現(xiàn)后３－5年內(nèi)死亡。有人估計(jì)美國約有３萬例ALS病人，每年新診斷為ALS的病例數(shù)約為5000 例。如能夠證實(shí)某種療法能治愈ALS這樣的疾病，當(dāng)然是數(shù)十萬乃至數(shù)百萬例病人的福音，也是醫(yī)學(xué)科學(xué)的重大進(jìn)展。 

但Drazen教授還提 到，發(fā)明或使用新療法的人，還有責(zé)任對新療法進(jìn)行研究和檢驗(yàn)，證實(shí)其安全性和有效性。有些新療法在顯示一定的治療作用的同時(shí)，可能還有潛在的甚至可能是嚴(yán) 重的意想不到的不良作用。這樣的先例已經(jīng)不少了。我們在考慮是否應(yīng)當(dāng)用嚴(yán)格、科學(xué)的臨床試驗(yàn)來檢驗(yàn)?zāi)撤N新療法時(shí)，以及在設(shè)計(jì)這樣的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)抱著客 觀、公正、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度。當(dāng)我們想到給對照組病人作假手術(shù)是對病人完全不必要的損傷或傷害時(shí)，我們還應(yīng)當(dāng)想到，我們治療組的病人也同樣經(jīng)過具有相似或 更大損傷或傷害的途徑才能得到這種新療法的治療。至于越來越多地在臨床上試用的細(xì)胞移植療法，我們不但要從臨床上判斷其療效和安全性，我們也要注意研究和 證實(shí)我們移植到病人體內(nèi)的細(xì)胞的“命運(yùn)”和狀況如何。它們是否生存下來？它們是否像我們期望的那樣，在完全不同的環(huán)境條件下發(fā)揮著應(yīng)有的作用？它們能生存 多久？它們會不會轉(zhuǎn)化？它們的基因會不會發(fā)生突變？這些都需要我們用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法去研究探討。Drazen教授還提到，除了設(shè)對照組，臨床研究的設(shè) 計(jì)方面還有許多重要的方面，如分組要作到隨機(jī)，觀察和評估最好請“第三者”來作，也就是強(qiáng)調(diào)“盲化”的重要性。

作為當(dāng)今世界上普遍承認(rèn)的 科學(xué)性最強(qiáng)、水平最高的學(xué)術(shù)刊物的總編輯，Drazen教授還深情地指出：不是我們科學(xué)期刊造就了杰出的科學(xué)家，而是科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和科學(xué)家對我們科學(xué)期 刊的信任，造就了好的科學(xué)期刊。他由衷地希望中國的臨床科研也像基礎(chǔ)研究那樣不斷取得豐碩的成果。