來源： 本文刊登于《中國醫(yī)療器械信息》雜志2017年第3期
作者：張世慶1 盧紅1 郭準2 馮曉明3
單位：1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100044）
2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局審核查驗中心 （北京 100061）
3 中國食品藥品檢定研究院 （北京 100050）
醫(yī)療器械是事關(guān)公眾生命健康安全的重要產(chǎn)品，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，醫(yī)療器械尤其是植入性醫(yī)療器械得到了快速發(fā)展，極大地豐富了臨床醫(yī)療手段，在提高公眾健康水平和生活質(zhì)量方面發(fā)揮著越來越重要的作用。
植入性醫(yī)療器械因其與人體接觸時間長，安全風(fēng)險高，一直被列為重點監(jiān)管對象。對于醫(yī)療器械而言，生產(chǎn)全過程控制是保障產(chǎn)品安全有效的重要手段，也是國際上普遍采用的管理方式和評價醫(yī)療器械質(zhì)量的基本內(nèi)容，許多發(fā)達國家都把對生產(chǎn)質(zhì)量體系的審查作為產(chǎn)品能否進入市場的一個重要前提。
為做好醫(yī)療器械的監(jiān)管工作，國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]，對于風(fēng)險高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜的植入性醫(yī)療器械，總局還制定了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械》（以下簡稱附錄）[2]，以加強對植入性醫(yī)療器械的監(jiān)管。本文對該附錄中的部分行業(yè)關(guān)注內(nèi)容進行了討論，供相關(guān)人員參考。
所謂植入醫(yī)療器械，一般是指借助手術(shù)全部或部分進入人體內(nèi)或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術(shù)過程結(jié)束后留在人體內(nèi)30 日（含）以上或者被人體吸收的醫(yī)療器械。
植入性醫(yī)療器械種類較多，按材料屬性可分為：金屬材料、高分子材料、陶瓷材料、復(fù)合材料、生物衍生材料、可降解生物材料、組織工程及支架材料等。
按照產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點，植入性醫(yī)療器械可分為有源和無源兩大類。無源產(chǎn)品主要包括骨結(jié)合及脊柱結(jié)合植入物、骨與關(guān)節(jié)替代物、心血管植入物、神經(jīng)外科植入物、乳房植入物、非血管支架、眼內(nèi)人工晶狀體、宮內(nèi)節(jié)育器、齒科種植體、人工皮膚、脫細胞生物膜、整形用透明質(zhì)酸鈉等；有源產(chǎn)品主要包括植入式心臟起搏器與除顫器、植入式人工耳蝸、植入式輸液泵、植入式神經(jīng)刺激器、植入式血泵等。
先進科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，帶動了有源和無源植入物以交叉組合方式進入醫(yī)療器械領(lǐng)域，如左心輔助裝置或全人工心臟等。
醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范是生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)、穩(wěn)定地提供符合設(shè)計要求和質(zhì)量合格產(chǎn)品的根本保證。在全球醫(yī)療器械監(jiān)管重點從上市前審批向上市后監(jiān)督、從終產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督向醫(yī)療器械全生命周期控制轉(zhuǎn)移的大趨勢下，建立和完善醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系對于保障醫(yī)療器械的安全、有效具有特別重要的現(xiàn)實意義[3,4]。
相對于其他種類，動物源性植入醫(yī)療器械具有更好的性能，但從另一個角度來看，它們應(yīng)用到人體可能會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險。因此，對于動物源性植入醫(yī)療器械，在設(shè)計開發(fā)過程中，應(yīng)當對原材料及其他生物活性物質(zhì)的安全性進行充分驗證，以最大程度降低產(chǎn)品風(fēng)險。對于動物源性植入醫(yī)療器械而言，生
物安全風(fēng)險主要涉及病毒和/ 或傳染性因子感染以及免疫原性風(fēng)險兩個方面[5,6]。
（1）病毒和/ 或傳染性因子感染
動物種類是病毒和/ 或傳染性因子感染的重要影響因素，此外，動物的地理來源、年齡、取材部位也直接影響著醫(yī)療器械產(chǎn)品安全風(fēng)險的高低，源頭控制和病毒和/ 或傳染性因子滅活是確保產(chǎn)品安全的兩大手段。確保源頭控制的手段主要包括定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)相關(guān)規(guī)定進行動物防疫、檢疫等。常用的病毒和/ 或傳染性因子滅活方法包括：巴斯德消毒法（巴氏消毒法）、干熱滅活法、γ 射線輻照滅活法、過氧乙酸- 乙醇滅活法、乙醇滅活法等。
（2）免疫原性風(fēng)險
免疫原性指能夠刺激機體形成特異抗體或致敏淋巴細胞的能力，常見的免疫原性物質(zhì)包括蛋白、核酸、多糖、脂質(zhì)、α-Gal 抗原和其他小分子物質(zhì)等。生產(chǎn)工藝是降低產(chǎn)品免疫原性的主要手段，如脫細胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法，對具有潛在免疫原性的物質(zhì)進行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M行消除/ 隱藏。不過需要注意的是，上述處理措施可能會影響材料的使用性能，也可能會增加新的安全風(fēng)險。
對于動物源性醫(yī)療器械，附錄條款2.4.2 規(guī)定，在研制開發(fā)過程中應(yīng)當對相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性進行驗證并形成文件。因此，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當制定用于確保動物源性植入醫(yī)療器械安全的控制文件，如動物來源控制文件、生產(chǎn)工藝控制文件等。
（1）動物來源控制文件
包括生物的種屬（必要時可確定到品系）、地理來源（對于無法確定地理來來源的種屬，可提供來源動物生存其間的識別與追溯信息）、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的選擇、動物及取材組織的健康狀況、所執(zhí)行的檢疫標準、必要的性能控制指標等。
（2）生產(chǎn)工藝控制文件
對于清除（或降低）動物源性原材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性試驗（例如按照GB/T 16886.20/ISO 10993-20《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第20 部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗原則和方法》進行的免疫毒理學(xué)試驗，參照YY/T 0606.25《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第25 部分：動物源性生物材料DNA》進行的殘留DNA 檢測及α-Gal 抗原的檢測，或通過其他物理的或化學(xué)的試驗間接證明產(chǎn)品的免疫原性可得到有效控制）數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。
風(fēng)險分析是風(fēng)險管理的基礎(chǔ)。對于動物源性植入醫(yī)療器械而言，供體的風(fēng)險無疑是其中非常重要的影響因素，因此在附錄條款2.5.4 中，專門對動物源性供體進行了規(guī)定，提出生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當對用于醫(yī)療器械生產(chǎn)的動物源性供體進行風(fēng)險分析和管理。
按上述條款要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮權(quán)衡產(chǎn)品的安全風(fēng)險及與其他替代品比較的預(yù)期醫(yī)療受益，對動物材料（包括動物種屬和組織的選擇）的使用進行論證。風(fēng)險分析應(yīng)該考慮到以下因素：與醫(yī)療器械安全性有關(guān)的定性與定量表征的判定；危害和危害處境的判定；在醫(yī)療器械的生產(chǎn)中使用有生命的動物組織或者衍生物的具體情況等。
除此之外，還要對動物源性植入醫(yī)療器械的典型危險進行相關(guān)的風(fēng)險分析，包括細菌、霉菌或酵母菌污染；病毒污染；傳播性海綿狀腦病因子污染；不希望的熱原、免疫學(xué)或毒理學(xué)反應(yīng)方面的材料性反應(yīng)等，相同的原則也適用于寄生蟲或其他未分類的病原體。
YY/T 0316/ISO14971《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》以及YY/T 0771.1《動物源性醫(yī)療器械 第1 部分 風(fēng)險管理應(yīng)用》規(guī)定了與該類器械相關(guān)的危害與危害處境的判定、估計和評價結(jié)果風(fēng)險、控制這些風(fēng)險以及監(jiān)視控制有效性的程序，生產(chǎn)企業(yè)可通過風(fēng)險管理文檔驗證這些要求的符合性。
對于動物源性材料的質(zhì)量管理，適當吸取國外經(jīng)驗，逐步把動物飼養(yǎng)作為質(zhì)量體系的一部分是今后的發(fā)展趨勢，如果動物源性材料的供方沒有建立適當?shù)馁|(zhì)量保證體系，或所建立的食品級的質(zhì)量保證體系不能滿足動物源性材料有關(guān)標準的要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對供方實行質(zhì)量體系審核，以保證這些材料滿足要求。
可追溯性是一種能力，可還原產(chǎn)品生產(chǎn)全過程和應(yīng)用歷史軌跡，發(fā)生場所及銷售渠道等。植入性醫(yī)療器械需要有這樣的能力，一旦發(fā)生不良事件，可迅速用于產(chǎn)品召回、分析原因和進一步改進等。另外，對于植入性醫(yī)療器械而言，上市前的實驗室研究數(shù)據(jù)、動物試驗和小樣本的臨床數(shù)據(jù)并不能完全證明產(chǎn)品遠期的安全性和有效性，嚴謹?shù)拈L期臨床隨訪是其中一個非常重要的證據(jù)，而可追溯是實現(xiàn)長期臨床隨訪的重要保證[7]。
產(chǎn)品的風(fēng)險不同，可追溯要求的程度也應(yīng)有區(qū)別，例如對于直接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液的產(chǎn)品，應(yīng)至少能夠追溯到產(chǎn)品生產(chǎn)所用的原材料、滅菌設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境等。美國食品藥品監(jiān)督管理局2010 年頒布的《醫(yī)療器械追溯要求》，就充分體現(xiàn)了產(chǎn)品之間可追溯要求的差異性。該指南文件對追溯要求的法律法規(guī)、需要進行追溯的醫(yī)療器械種類，生產(chǎn)、銷售、使用等各個環(huán)節(jié)的部門職責(zé)等內(nèi)容進行了詳細的規(guī)定[7]。
附錄對不同環(huán)節(jié)的可追溯性也提出了相應(yīng)的要求。附錄條款2.5.5 明確了動物源性產(chǎn)品供體的可追溯性，包括供體單位的資質(zhì)證明、執(zhí)行的檢疫防疫標準等。附錄條款2.6.11 規(guī)定了生產(chǎn)的可追溯性，包括原材料、生產(chǎn)設(shè)備、操作人員和生產(chǎn)環(huán)境等。附錄條款2.6.12 還特別強調(diào)了確保產(chǎn)品可追溯的標志，如生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號等。附
錄條款2.8.1 對產(chǎn)品的銷售也提出了要求，代理商或經(jīng)銷商應(yīng)保存分銷記錄，企業(yè)應(yīng)保存貨運包裝收件人的名字和地址的記錄等。需要注意的是，對于可追溯性，在不同的環(huán)節(jié)，附錄的要求也不盡相同，不要求每個環(huán)節(jié)都面面俱到，但要確保發(fā)生不良事件時，產(chǎn)品能實現(xiàn)可追溯。
（1）植入性醫(yī)療器械結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜多樣，涉及學(xué)科范圍廣，生產(chǎn)過程和生產(chǎn)工藝差異較大，質(zhì)量體系的結(jié)構(gòu)、形式和過程不一，因此很難建立一個統(tǒng)一的、詳細具體的、要求明確的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，目前還是以原則性的要求為準。例如附錄條款2.4.3，原則上，對于加工工藝過程中使用的各種助劑及殘留單體、小分子殘留物等，如果后期的加工不能有效去除，都應(yīng)該進行風(fēng)險分析，進行毒理學(xué)判定，對有毒性的污染物要確定其限量，經(jīng)檢驗合格后方可放行?？紤]到對于不同的產(chǎn)品，上述物質(zhì)的風(fēng)險不盡相同，所以附錄僅僅要求對助劑的使用及對雜質(zhì)的控制情況進行驗證，并形成文件，至于如何控制雜質(zhì)、怎樣驗證、驗證的主要內(nèi)容、形成文件的類型等，并沒有明確要求，生產(chǎn)廠家可依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險制定相應(yīng)的要求。
在確保上述原則的基礎(chǔ)上，為加強規(guī)范的可操作性，相關(guān)部門可參照美國食品藥品監(jiān)督管理局的做法，制定質(zhì)量體系檢查指南，明確檢查的路徑和檢查的方法及步驟，正視產(chǎn)品的差異性，注重系統(tǒng)評估，盡量避免機械式核對條款。
（2）可追溯是個體系工程，而不僅僅是個制度，至少要注冊、生產(chǎn)、使用和銷售四個環(huán)節(jié)的無縫銜接，才能實現(xiàn)信息的有效傳遞和溝通。體系的建立首先需要法規(guī)的支持，除注冊和生產(chǎn)之外，至少在銷售和使用環(huán)節(jié)，如經(jīng)銷商和醫(yī)療機構(gòu)等，也應(yīng)建立相應(yīng)的規(guī)章制度，明確其在體系中責(zé)任和義務(wù)，以確保及時傳遞正確的產(chǎn)品信息。其次是上市前和上市后產(chǎn)品信息的一致性，譬如上市后的產(chǎn)品，通過UDI（Unique DeviceIdentification，醫(yī)療器械唯一標識）、批號或者序列號，可以追溯到生產(chǎn)環(huán)節(jié)，但是無法追溯到上市前環(huán)節(jié)，這也是其他國家同樣面臨的監(jiān)管難題。 目前國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)論壇（InternationalMedical Device Regulator Forum，IMDRF）組織已經(jīng)啟動了通用數(shù)據(jù)元素（Common Data Element，CDE）項目[8]，其主要目的是通過建立統(tǒng)一規(guī)范的器械識別信息，確保在醫(yī)療器械整個生命周期中信息傳遞的連續(xù)性和有效性，避免監(jiān)管鏈條中的“信息孤島”現(xiàn)象，該項目的研究成果可為我國可追溯體系的構(gòu)建及與國際接軌提供借鑒參考。
（3）附錄條款2.1.1 中，對于從業(yè)人員有特殊要求，譬如具有相關(guān)的專業(yè)背景和實踐經(jīng)驗等，也提出了專業(yè)培訓(xùn)的要求。對于高風(fēng)險的植入性醫(yī)療器械，考慮到專業(yè)性和風(fēng)險可控性，相關(guān)部門可參照藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，設(shè)立關(guān)鍵人員制度，如生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人等，其主要職能是確保產(chǎn)品按照批準的工藝規(guī)程生產(chǎn)、儲存，確保各項操作規(guī)程及其他必要的驗證工作得到嚴格執(zhí)行，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合經(jīng)注冊批準的要求。
（4）關(guān)于產(chǎn)品出廠檢驗，附錄條款2.7.5 提出了產(chǎn)品出廠檢驗的要求。植入性醫(yī)療器械的出廠檢驗是指通過產(chǎn)品檢驗的方式，確認產(chǎn)品符合經(jīng)注冊批準的產(chǎn)品技術(shù)要求，并能夠進行終產(chǎn)品合格放行的檢驗。出廠檢驗并不一定是在成品上進行的，可包括原材料、半成品和成品的檢驗。出廠檢驗中的檢驗項目、檢驗方法應(yīng)符合強制性標
準及產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)內(nèi)容，如果出廠檢驗是在原材料、半成品上進行的，檢驗方法與標準（或技術(shù)要求）規(guī)定的方法若有差異，應(yīng)進行過方法學(xué)驗證，確認其檢驗結(jié)果的一致性。出廠檢驗原則上不應(yīng)委托檢驗，若個別出廠檢驗項目不能自行檢驗，需要委托檢驗的，被委托的檢驗機構(gòu)應(yīng)具有一定的資質(zhì)。
（5）關(guān)于產(chǎn)品留樣，附錄條款2.7.6 對產(chǎn)品留樣僅提出了原則性的要求。留樣的目的是以實物備查的方式，追溯所生產(chǎn)的產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量是否符合產(chǎn)品技術(shù)要求，為植入性醫(yī)療器械在流通或使用環(huán)節(jié)出現(xiàn)質(zhì)量糾紛、安全隱患、不良事件認定等提供可靠的支持，也為改進工藝、改進包裝、確定醫(yī)療器械貯存條件和運輸條件、確定醫(yī)療器械有效期等提供科學(xué)依據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品歷史質(zhì)量狀況和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定程度，在質(zhì)量管理體系文件中制定留樣管理辦法，規(guī)定留樣目的、數(shù)量、考察或檢驗的項目等。
留樣的數(shù)量和形式要根據(jù)標準（或技術(shù)要求）中理化性能和衛(wèi)生學(xué)項目進行全檢的用量來確定，留樣方式一般以成品留樣為主，也可原料、半成品、產(chǎn)品替代物留樣，無論以何種檢材留樣，留樣的數(shù)量應(yīng)至少支持一次質(zhì)量可追溯檢測，留樣時間應(yīng)短于產(chǎn)品的有效期。
來源：中國醫(yī)療器械信息雜志
整理：TACRO
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