有專家稱,真實世界研究(Real-World Study,以下簡稱RWS)將是未來研究的趨勢,相對隨機對照試驗(Randomized ControlledTrial,以下簡稱RCT)而言,RWS的研究范圍更廣,更具有代表性,能夠真實地反映研究的情況。
RWS代表未來研究趨勢?
RWS是起源于實用性的臨床試驗,屬于藥物流行病學(xué)的范疇。是基于臨床真實的情況采取的一種非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究,因此其得出的結(jié)果具有很高的外部有效性。目前RWS已得到很多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重視,有些學(xué)科已經(jīng)建立了較為完整的觀察性隊列、登記和管理型數(shù)據(jù)庫。
RWS是以患者為中心的結(jié)局研究,具有以下特點:研究的實施地點以及干預(yù)條件為真實的臨床實踐環(huán)境;受試者的選擇一般不加特別的限制條件;干預(yù)措施也如臨床實際,并可由患者和醫(yī)師進(jìn)行交流而改變干預(yù)方法。真實世界研究環(huán)境無盲法,無隨機對照,無安慰劑治療,研究的結(jié)論可直接推之于臨床實踐。
實際上,中國臨床科研里程碑式的跨越也都源于對真實世界的數(shù)據(jù)研究,從2004年發(fā)起的中國慢性病前瞻性研究(KSCDC),到2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)登上世界殿堂級學(xué)術(shù)期刊CA(IF:144.8)這都是開展真實世界研究的典型范例,而伴隨這些研究也產(chǎn)生大量高水平的研究成果。
真實世界研究不僅可以減少傳統(tǒng)研究的限制,而且還可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效,為臨床選擇使用新藥及新型設(shè)備提供客觀的對比依據(jù)。通過真實世界數(shù)據(jù)證據(jù),充分了解指南與實踐的差距,為指南的制定與規(guī)范提供參考,而且還能平衡臨床療效和成本效益。
RWS也有“窘境”
雖然真實世界研究有那么多好處,但是也存在一些難題:真實世界研究一般不是以藥品為中心,而是以患者為中心,藥企是否愿意投入是其中一個問題;真實世界研究需要大量的研究樣本,甚至多中心事件,收集數(shù)據(jù)難度高,工作量龐大;數(shù)據(jù)異質(zhì)性強,對統(tǒng)計方法的要求比傳統(tǒng)研究更高;多屬于回顧性分析或事后分析,研究證據(jù)等級受到挑戰(zhàn)。面對如此多的問題,RWS似乎顯得舉步維艱,這些急需解決的問題需要后來者解決,以推動RWS的發(fā)展。
就在上個月,美國國會在官方網(wǎng)站上公布了《21世紀(jì)治愈法案(21st Century Cures Act)》(以下簡稱法案)最終版本, 該法案從提出到一次次修改,再到這次最終版推出,歷經(jīng)兩年多時間,終于讓這一推動美國未來10年或更長時間內(nèi)生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研發(fā)、疾病治療及大健康領(lǐng)域發(fā)展的法案落地生根。
而法案中關(guān)于利用“真實世界證據(jù)”取代傳統(tǒng)臨床試驗進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)癥的批準(zhǔn),更是牽動了業(yè)界的神經(jīng),對此,業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為會加快藥品獲批速度,但也擔(dān)憂這降低了審評的科學(xué)性,預(yù)示著不良趨勢的開端,甚至認(rèn)為是好不容易建立起來的科學(xué)審評的倒退,21世紀(jì)法案簡直是重回20世紀(jì)以前。
為此,F(xiàn)DA在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇文章《真實世界證據(jù)——它是什么以及它能告訴我們什么?》(Real-World Evidence — What Is It and WhatCan It Tell Us?),呼應(yīng)法案的同時向外界展示FDA自己的考量。
而此次FDA在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》發(fā)文也意在澄清兩個問題:一是真實世界證據(jù)(Real-World Evidence,以下簡稱RWE)并不等于不采用干預(yù)性試驗和隨機化的試驗設(shè)計;二是RWE用于審批仍要遵循嚴(yán)格的科學(xué)基礎(chǔ)。
這篇文章在糾正目前對于RWE這一概念的誤讀,認(rèn)為它與傳統(tǒng)臨床試驗等其他科學(xué)證據(jù)的區(qū)別不在于類似隨機對照試驗(RCT)的設(shè)計,而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境界定。
而RWE最終用于支持審評審批,仍要通過科學(xué)的研究方法,對獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的組織和解讀,形成有效的結(jié)論,而這些研究方法既可以包括干預(yù)性甚至隨機對照的設(shè)計,也可以是觀察性的。據(jù)此FDA認(rèn)為,RWE要從兩個維度進(jìn)行考量,即數(shù)據(jù)獲得和研究方法。
RWS vs RCT :數(shù)據(jù)的獲得方式及研究方法
RCT以其對無關(guān)變量的控制、極其標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果生成形式和專業(yè)化人員的持續(xù)監(jiān)察,在產(chǎn)生科學(xué)證據(jù)方面擁有巨大優(yōu)勢。相對而言,人們往往認(rèn)為RWE是對于現(xiàn)有臨床實踐證據(jù)的總結(jié)、分析和解讀,而這些證據(jù)由于缺乏預(yù)先設(shè)計,難以排除諸多干擾因素,也就難以得出更為真實的結(jié)論。
但在FDA看來,RCT也有其本質(zhì)上的缺陷。從科學(xué)的角度來說,RCT通過一系列入選排除標(biāo)準(zhǔn)選取一定樣本的特定人群,無法確定在真實臨床實踐中的可推廣性,另外出于控制變量的設(shè)計,RCT很少獲得關(guān)于伴隨疾病和伴隨治療的信息,并且為了依從研究方案往往采取較多的干預(yù)措施,這在臨床實踐中也不太現(xiàn)實。
從成本角度來說,大型傳統(tǒng)臨床試驗的費用水漲船高,但由此獲得的臨床證據(jù)卻沒有得到相應(yīng)程度的積累,也就是說,每次審批決策都要重新開展規(guī)模相似的臨床試驗,這意味著成本經(jīng)濟(jì)性較差。
相反,RWE植根于真實的臨床實踐,來源相當(dāng)廣泛,可以包括電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、電子設(shè)備和app、患者登記項目,甚至社交媒體。FDA認(rèn)為,這些資源的合理使用可以產(chǎn)生一些新的價值。
當(dāng)然,F(xiàn)DA承認(rèn)這里存在的問題很多,比如非研究目的產(chǎn)生的數(shù)據(jù)如何標(biāo)準(zhǔn)化,并且保證其準(zhǔn)確性和可靠性,此外不經(jīng)過嚴(yán)格的知情同意也會帶來數(shù)據(jù)隱私暴露的風(fēng)險。
但FDA認(rèn)為這些問題是可以嘗試解決的,包括建立大規(guī)模研究網(wǎng)絡(luò),并構(gòu)建計算化的模型,直接從復(fù)雜的數(shù)據(jù)來源中提取所需的臨床特征數(shù)據(jù)。最終目的是讓研究人員能夠利用這些特征數(shù)據(jù),按照自己的目的識別和構(gòu)建研究隊列。
大數(shù)據(jù)將助力RWS
或許未來我們可以看到,通過大數(shù)據(jù)是可以助力真實世界研究的,因為大數(shù)據(jù)能幫RWS充分掌握研究背景,提出有創(chuàng)新性的研究設(shè)想和完善的研究設(shè)計。大數(shù)據(jù)可以提供可利用的多源數(shù)據(jù)和強大的統(tǒng)計分析,保證了數(shù)據(jù)的多元性、重要性和時效性。對于數(shù)據(jù)的分析可以采用一體化的數(shù)據(jù)管理模式,避免原始數(shù)據(jù)的錯誤,提高數(shù)據(jù)處理效率和準(zhǔn)確性。定制臨床研究云平臺,加強研究者項目管理水平,通過各方合作提高科研效率,實現(xiàn)數(shù)據(jù)的實時化、標(biāo)準(zhǔn)化和格式化。
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簡單而言,真實世界證據(jù)(RWE)是從傳統(tǒng)臨床科研以外的多個數(shù)據(jù)集中挖掘出的信息,涉及的數(shù)據(jù)集有電子病歷,醫(yī)保理賠,疾病登記庫,可穿戴設(shè)備和移動健康app。
RWE可以補充從傳統(tǒng)臨床研究方法得到的知識。用傳統(tǒng)方法得到的知識往往很難適用于更廣泛的患者人群,而且跟實際的臨床環(huán)境也很不相同;也可以用于藥品研發(fā)、治療有效性研究、患者管理、醫(yī)療系統(tǒng)研究和治療安全性分析等。更重要的,RWE可以研究不同的治療場景,醫(yī)院和醫(yī)療系統(tǒng)對治療效果和結(jié)局的影響。
以往,傳統(tǒng)臨床試驗是基于特定的患者群和特定的研究環(huán)境(不同于真實的臨床或居家環(huán)境)。比如,臨床試驗會定義很長的入組條件來選擇病人,使用嚴(yán)格的CRF (Case-Report Forms)表來記錄信息,并配備專門的人員來監(jiān)督患者的依從性等。這些嚴(yán)格的條件限制了臨床試驗結(jié)果在真實世界的適用性。
而RWE的數(shù)據(jù)跟臨床試驗就很不同,表現(xiàn)在:
1)數(shù)據(jù)特別雜,包括電子病歷,醫(yī)保,可穿戴設(shè)備,軟件app,登記庫和社交媒體等;
2)不是為了某個特定研究收集和優(yōu)化的;
3)數(shù)據(jù)的可靠性不如臨床試驗。
RWE可以用于廣泛的臨床研究,比如觀察性研究或者針對特定干預(yù)的研究。在觀察性研究中,RWE可以用來生成前瞻性實驗(Prospective Trials)的假設(shè),評估干預(yù)性實驗(InterventionalTrials)結(jié)果的通用性(generalizability)等。
目前RWE最被看好的應(yīng)用領(lǐng)域是得出不同治療方案有效性對比,進(jìn)行因果推理。因為RWE所依賴數(shù)據(jù)自身的不確定性,混雜因子的去除是必須的,甚至需要醫(yī)學(xué)統(tǒng)計方法的創(chuàng)新來處理這些不確定性。
來源:思齊圈
整理:TACRO
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