有專家稱，真實世界研究（Real-World Study，以下簡稱RWS）將是未來研究的趨勢，相對隨機對照試驗（Randomized ControlledTrial，以下簡稱RCT）而言，RWS的研究范圍更廣，更具有代表性，能夠真實地反映研究的情況。
RWS代表未來研究趨勢？
RWS是起源于實用性的臨床試驗，屬于藥物流行病學(xué)的范疇。是基于臨床真實的情況采取的一種非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究，因此其得出的結(jié)果具有很高的外部有效性。目前RWS已得到很多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重視，有些學(xué)科已經(jīng)建立了較為完整的觀察性隊列、登記和管理型數(shù)據(jù)庫。
RWS是以患者為中心的結(jié)局研究，具有以下特點：研究的實施地點以及干預(yù)條件為真實的臨床實踐環(huán)境；受試者的選擇一般不加特別的限制條件；干預(yù)措施也如臨床實際，并可由患者和醫(yī)師進(jìn)行交流而改變干預(yù)方法。真實世界研究環(huán)境無盲法，無隨機對照，無安慰劑治療，研究的結(jié)論可直接推之于臨床實踐。
實際上，中國臨床科研里程碑式的跨越也都源于對真實世界的數(shù)據(jù)研究，從2004年發(fā)起的中國慢性病前瞻性研究（KSCDC），到2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)登上世界殿堂級學(xué)術(shù)期刊CA（IF：144.8）這都是開展真實世界研究的典型范例，而伴隨這些研究也產(chǎn)生大量高水平的研究成果。
真實世界研究不僅可以減少傳統(tǒng)研究的限制，而且還可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇使用新藥及新型設(shè)備提供客觀的對比依據(jù)。通過真實世界數(shù)據(jù)證據(jù)，充分了解指南與實踐的差距，為指南的制定與規(guī)范提供參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。
RWS也有“窘境”
雖然真實世界研究有那么多好處，但是也存在一些難題：真實世界研究一般不是以藥品為中心，而是以患者為中心，藥企是否愿意投入是其中一個問題；真實世界研究需要大量的研究樣本，甚至多中心事件，收集數(shù)據(jù)難度高，工作量龐大；數(shù)據(jù)異質(zhì)性強，對統(tǒng)計方法的要求比傳統(tǒng)研究更高；多屬于回顧性分析或事后分析，研究證據(jù)等級受到挑戰(zhàn)。面對如此多的問題，RWS似乎顯得舉步維艱，這些急需解決的問題需要后來者解決，以推動RWS的發(fā)展。
就在上個月，美國國會在官方網(wǎng)站上公布了《21世紀(jì)治愈法案（21st Century Cures Act）》（以下簡稱法案）最終版本， 該法案從提出到一次次修改，再到這次最終版推出，歷經(jīng)兩年多時間，終于讓這一推動美國未來10年或更長時間內(nèi)生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研發(fā)、疾病治療及大健康領(lǐng)域發(fā)展的法案落地生根。
而法案中關(guān)于利用“真實世界證據(jù)”取代傳統(tǒng)臨床試驗進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，更是牽動了業(yè)界的神經(jīng)，對此，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為會加快藥品獲批速度，但也擔(dān)憂這降低了審評的科學(xué)性，預(yù)示著不良趨勢的開端，甚至認(rèn)為是好不容易建立起來的科學(xué)審評的倒退，21世紀(jì)法案簡直是重回20世紀(jì)以前。
為此，F(xiàn)DA在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇文章《真實世界證據(jù)——它是什么以及它能告訴我們什么？》（Real-World Evidence — What Is It and WhatCan It Tell Us？），呼應(yīng)法案的同時向外界展示FDA自己的考量。
而此次FDA在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》發(fā)文也意在澄清兩個問題：一是真實世界證據(jù)（Real-World Evidence，以下簡稱RWE）并不等于不采用干預(yù)性試驗和隨機化的試驗設(shè)計；二是RWE用于審批仍要遵循嚴(yán)格的科學(xué)基礎(chǔ)。
這篇文章在糾正目前對于RWE這一概念的誤讀，認(rèn)為它與傳統(tǒng)臨床試驗等其他科學(xué)證據(jù)的區(qū)別不在于類似隨機對照試驗（RCT）的設(shè)計，而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境界定。
而RWE最終用于支持審評審批，仍要通過科學(xué)的研究方法，對獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的組織和解讀，形成有效的結(jié)論，而這些研究方法既可以包括干預(yù)性甚至隨機對照的設(shè)計，也可以是觀察性的。據(jù)此FDA認(rèn)為，RWE要從兩個維度進(jìn)行考量，即數(shù)據(jù)獲得和研究方法。
RWS vs RCT ：數(shù)據(jù)的獲得方式及研究方法
RCT以其對無關(guān)變量的控制、極其標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果生成形式和專業(yè)化人員的持續(xù)監(jiān)察，在產(chǎn)生科學(xué)證據(jù)方面擁有巨大優(yōu)勢。相對而言，人們往往認(rèn)為RWE是對于現(xiàn)有臨床實踐證據(jù)的總結(jié)、分析和解讀，而這些證據(jù)由于缺乏預(yù)先設(shè)計，難以排除諸多干擾因素，也就難以得出更為真實的結(jié)論。
但在FDA看來，RCT也有其本質(zhì)上的缺陷。從科學(xué)的角度來說，RCT通過一系列入選排除標(biāo)準(zhǔn)選取一定樣本的特定人群，無法確定在真實臨床實踐中的可推廣性，另外出于控制變量的設(shè)計，RCT很少獲得關(guān)于伴隨疾病和伴隨治療的信息，并且為了依從研究方案往往采取較多的干預(yù)措施，這在臨床實踐中也不太現(xiàn)實。
從成本角度來說，大型傳統(tǒng)臨床試驗的費用水漲船高，但由此獲得的臨床證據(jù)卻沒有得到相應(yīng)程度的積累，也就是說，每次審批決策都要重新開展規(guī)模相似的臨床試驗，這意味著成本經(jīng)濟(jì)性較差。
相反，RWE植根于真實的臨床實踐，來源相當(dāng)廣泛，可以包括電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、電子設(shè)備和app、患者登記項目，甚至社交媒體。FDA認(rèn)為，這些資源的合理使用可以產(chǎn)生一些新的價值。
當(dāng)然，F(xiàn)DA承認(rèn)這里存在的問題很多，比如非研究目的產(chǎn)生的數(shù)據(jù)如何標(biāo)準(zhǔn)化，并且保證其準(zhǔn)確性和可靠性，此外不經(jīng)過嚴(yán)格的知情同意也會帶來數(shù)據(jù)隱私暴露的風(fēng)險。
但FDA認(rèn)為這些問題是可以嘗試解決的，包括建立大規(guī)模研究網(wǎng)絡(luò)，并構(gòu)建計算化的模型，直接從復(fù)雜的數(shù)據(jù)來源中提取所需的臨床特征數(shù)據(jù)。最終目的是讓研究人員能夠利用這些特征數(shù)據(jù)，按照自己的目的識別和構(gòu)建研究隊列。
大數(shù)據(jù)將助力RWS
或許未來我們可以看到，通過大數(shù)據(jù)是可以助力真實世界研究的，因為大數(shù)據(jù)能幫RWS充分掌握研究背景，提出有創(chuàng)新性的研究設(shè)想和完善的研究設(shè)計。大數(shù)據(jù)可以提供可利用的多源數(shù)據(jù)和強大的統(tǒng)計分析，保證了數(shù)據(jù)的多元性、重要性和時效性。對于數(shù)據(jù)的分析可以采用一體化的數(shù)據(jù)管理模式，避免原始數(shù)據(jù)的錯誤，提高數(shù)據(jù)處理效率和準(zhǔn)確性。定制臨床研究云平臺，加強研究者項目管理水平，通過各方合作提高科研效率，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的實時化、標(biāo)準(zhǔn)化和格式化。
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簡單而言，真實世界證據(jù)（RWE）是從傳統(tǒng)臨床科研以外的多個數(shù)據(jù)集中挖掘出的信息，涉及的數(shù)據(jù)集有電子病歷，醫(yī)保理賠，疾病登記庫，可穿戴設(shè)備和移動健康app。
RWE可以補充從傳統(tǒng)臨床研究方法得到的知識。用傳統(tǒng)方法得到的知識往往很難適用于更廣泛的患者人群，而且跟實際的臨床環(huán)境也很不相同；也可以用于藥品研發(fā)、治療有效性研究、患者管理、醫(yī)療系統(tǒng)研究和治療安全性分析等。更重要的，RWE可以研究不同的治療場景，醫(yī)院和醫(yī)療系統(tǒng)對治療效果和結(jié)局的影響。
以往，傳統(tǒng)臨床試驗是基于特定的患者群和特定的研究環(huán)境（不同于真實的臨床或居家環(huán)境）。比如，臨床試驗會定義很長的入組條件來選擇病人，使用嚴(yán)格的CRF （Case-Report Forms）表來記錄信息，并配備專門的人員來監(jiān)督患者的依從性等。這些嚴(yán)格的條件限制了臨床試驗結(jié)果在真實世界的適用性。
而RWE的數(shù)據(jù)跟臨床試驗就很不同，表現(xiàn)在：
1）數(shù)據(jù)特別雜，包括電子病歷，醫(yī)保，可穿戴設(shè)備，軟件app，登記庫和社交媒體等；
2）不是為了某個特定研究收集和優(yōu)化的；
3）數(shù)據(jù)的可靠性不如臨床試驗。
RWE可以用于廣泛的臨床研究，比如觀察性研究或者針對特定干預(yù)的研究。在觀察性研究中，RWE可以用來生成前瞻性實驗（Prospective Trials）的假設(shè)，評估干預(yù)性實驗（InterventionalTrials）結(jié)果的通用性（generalizability）等。
目前RWE最被看好的應(yīng)用領(lǐng)域是得出不同治療方案有效性對比，進(jìn)行因果推理。因為RWE所依賴數(shù)據(jù)自身的不確定性，混雜因子的去除是必須的，甚至需要醫(yī)學(xué)統(tǒng)計方法的創(chuàng)新來處理這些不確定性。
來源：思齊圈
整理：TACRO
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