受理號：CQZ2000878
?醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告
產(chǎn)品中文名稱：人工角膜
產(chǎn)品管理類別：第三類
申 請 人 名 稱 ：北京米赫醫(yī)療器械有限責任公司
國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基本信息
北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地寶參南街 16 號院 1 號樓 3 層 301（集群注冊）
北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地寶參南街 16 號院 1 號樓 3 層 301（集群注冊）
技術(shù)審評概述
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
人工角膜由鏡柱和支架組成。鏡柱由聚甲基丙烯酸甲酯制
成。支架由鈦支架翼和聚甲基丙烯酸甲酯支架座組成。產(chǎn)品經(jīng)
該產(chǎn)品適用于角膜移植手術(shù)難以成功的雙眼角膜盲患者，包括角膜移植失敗，化學傷、熱燒傷、爆炸傷等引起的嚴重角結(jié)膜瘢痕血管化，眼瞼閉鎖，嚴重的自身免疫性疾?。ㄈ鏢tevens-Johnson 綜合征及瘢痕性類天皰瘡），終末期干眼引起的角膜盲等。
1)人工角膜支架型號：RJZ-I；規(guī)格：8.0×5.5mm
表 1 人工角膜鏡柱規(guī)格型號表
|
型號
|
規(guī)格（Φ×L×H/mm）
|
|
RJJ-I
|
Φ2.8×4.85×H1.0
|
mm
|
|
Φ2.8×4.85×H1.5
|
mm
|
| |
Φ2.8×4.85×H2.0 mm
|
|
Φ2.8×4.85×H2.5 mm
|
（四）工作原理
人工角膜由鏡柱和支架組成，為患者提供光學通路，用于 替代病變角膜發(fā)揮光學功能。支架通過手術(shù)植入角膜層間，用 于連接、固定鏡柱。鏡柱由聚甲基丙烯酸甲酯材料制成，其徑 向截面為圓形，起屈光作用，將光線導入到眼底形成視覺。
二、臨床前研究概述
（一）產(chǎn)品性能研究 1．產(chǎn)品技術(shù)要求研究 產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目如表 2 所示：
表 2 技術(shù)要求研究項目摘要
|
序號
|
測試項目
|
驗證結(jié)論
|
|
1
|
表面質(zhì)量
|
合格
|
|
2
|
光焦度
|
合格
|
|
3
|
分辨率
|
合格
|
|
4
|
光譜透過率
|
合格
|
|
5
|
折射率
|
合格
|
|
6
|
連接強度
|
合格
|
|
7
|
表面粗糙度
|
合格
|
|
8
|
尺寸要求
|
合格
|
|
9
|
不溶性微粒
|
合格
|
|
10
|
支架化學性能
|
合格
|
|
11
|
鏡柱的完全萃取
|
合格
|
|
12
|
鏡柱的溶出物
|
合格
|
|
13
|
水解穩(wěn)定性
|
合格
|
|
14
|
光照穩(wěn)定性
|
合格
|
|
15
|
紫外吸收物萃取
|
合格
|
|
16
|
無菌
|
合格
|
|
17
|
細菌內(nèi)毒素
|
合格
|
|
18
|
環(huán)氧乙烷殘留量
|
合格
|
|
19
|
包裝完整性
|
合格
|
申請人開展了設(shè)計驗證，驗證項目包括：光焦度、分辨率、光譜透過率、折射率、連接強度、表面粗糙度、螺紋連接質(zhì)量等，并開展了組裝后產(chǎn)品的密合性能、阻菌性能、使用性能（光焦度、分辨率、光學偏心、螺紋對成像質(zhì)量的影響、鏡柱的硬度等）、耐疲勞、耐磨性能等研究?；瘜W性能方面，開展了產(chǎn)品PMMA 鏡柱的萃取、溶出、水解穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性試驗、紫外吸收劑及加工助劑的萃取限值等研究。性能研究資料表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入的要求。
人工角膜由鏡柱和支架組成，組成材料分別為外科植入物用鈦及聚甲基丙烯酸甲酯。支架由純鈦支架翼和聚甲基丙烯酸甲酯支架座組成。
申請人依據(jù) GB/T 16886 系列標準對植入部件進行了生物相容性評價，開展的生物學評價試驗包括：細胞毒性試驗、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性試驗、皮內(nèi)反應(yīng)試驗、亞慢性全身毒性試驗、遺傳毒性、眼植入試驗、肌肉植入試驗、熱原試驗。
該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人提供了環(huán)氧乙烷滅菌性能確認報告，支持所采用滅菌工藝可達 10-6 無菌保證水平。
該產(chǎn)品貨架有效期為兩年。申請人提供了貨架有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證、包裝封口驗證和完整性驗證、運輸模擬試驗驗證。
申請人開展了以新西蘭兔為模型的動物試驗，進行人工角膜模擬臨床手術(shù)方式植入研究，手術(shù)分兩期進行，一期植入人工角膜支架，3 個月時植入鏡柱，隨后觀察期 6 個月。通過使用裂隙燈顯微鏡觀察、組織病理檢測和 UBM 和 B-超聲檢查，對人工角膜在兔眼的在位率、組織反應(yīng)、移植后角膜形態(tài)結(jié)構(gòu)變化等進行評價。
臨床評價路徑采用臨床試驗路徑。本臨床試驗采用前瞻性、多中心、單組的試驗設(shè)計。主要評價指標為：雙眼嚴重角膜盲術(shù)后 12 個月末植入人工角膜后的脫盲率，最佳矯正視力（BCVA）≥0.05 為脫盲。次要評價指標為：1）1、3、6、12 個月的受試者最佳矯正視力與術(shù)前相比，視力好轉(zhuǎn)比例；2）1、3、6 個月的受試者最佳矯正視力（BCVA）達到脫盲標準的比例；3）1、3、6、12 個月的受試者人工角膜的在位率。以不良事件發(fā)生率、嚴重不良事件發(fā)生率為安全性指標。
臨床試驗結(jié)果顯示 12 個月脫盲率為 100%，95%置信區(qū)間下限為 85.18%，12 個月時 23 例均較術(shù)前好轉(zhuǎn)為 100%，12 個月在位率達到 100%，術(shù)后 1 年時視力較術(shù)后 7 天和 1 個月時有顯著提高（P<0.05）。試驗全部完成，無脫落。臨床主要療效指標、次要療效指標，滿足方案設(shè)定目標。共觀察到不良事件 31 例次，主要為晶狀體皮質(zhì)殘留、人工角膜前膜或組織增生等。
人工角膜產(chǎn)品適用于角膜移植手術(shù)難以成功的雙眼角膜盲患者。針對此部分患者，目前臨床缺乏有效的治療手段。申請人參照《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對該產(chǎn)品進行風險分析。對目前已知及可預測風險采取了風險控制措施，經(jīng)綜合評價，在目前認知水平上，認為該產(chǎn)品上市帶來的受益大于風險。
患者在人工角膜植入術(shù)后存在出現(xiàn)并發(fā)癥的風險，基于對主要剩余風險的規(guī)避，需在說明書中提示以下信息：
該產(chǎn)品適用于角膜移植手術(shù)難以成功的雙眼角膜盲患者，包括角膜移植失敗，化學傷、熱燒傷、爆炸傷等引起的嚴重角結(jié)膜瘢痕血管化，眼瞼閉鎖，嚴重的自身免疫性疾?。ㄈ鏢tevens-Johnson 綜合征及瘢痕性類天皰瘡），終末期干眼引起的角膜盲等。
1.植入手術(shù)前應(yīng)仔細檢查包裝袋是否有破損、超有效期，
如撕開、穿孔和其它征象顯示包裝袋已經(jīng)打開或損壞或者超過有效期。如果人工角膜包裝不完整不能保證無菌狀態(tài)，禁止使用。應(yīng)通過正常銷售渠道返還生產(chǎn)廠家進行妥善處理。
2.本產(chǎn)品為一次性使用，不得重復使用。
3.本產(chǎn)品未經(jīng)過重復滅菌的驗證，請勿重復滅菌。
4.禁止使用酒精對本產(chǎn)品進行消毒，使用酒精消毒會導致產(chǎn)品損壞。
1.植入手術(shù)前應(yīng)仔細檢查包裝袋是否有破損，如撕開、穿孔和其它征象顯示包裝袋已經(jīng)打開或損壞。如果人工角膜包裝不完整不能保證無菌狀態(tài)禁止使用。應(yīng)通過正常銷售渠道返還生產(chǎn)廠家進行妥善處理。
2.使用本產(chǎn)品前應(yīng)仔細閱讀本說明書。
3.產(chǎn)品的植入過程和條件應(yīng)符合國家衛(wèi)生健康委員會相關(guān)技術(shù)要求。
4.臨床醫(yī)生應(yīng)接受嚴格的手術(shù)培訓，根據(jù)適應(yīng)癥和禁忌癥要求嚴格選擇患者。熟悉患者評估和選擇方法，熟悉本產(chǎn)品的性能和相關(guān)手術(shù)器械的使用。掌握相關(guān)手術(shù)技術(shù)，充分了解和掌握術(shù)后護理和隨訪要點，了解和掌握術(shù)后常見并發(fā)癥和處理方法。
5.醫(yī)生在術(shù)前應(yīng)充分與患方溝通，使其了解產(chǎn)品性能、手術(shù)風險和局限性，強調(diào)依從醫(yī)囑和術(shù)后隨訪的重要性。
6.植入手術(shù)前應(yīng)確認本產(chǎn)品的包裝完好，并確認有效期。
7.為保證人工角膜的穩(wěn)定性和長期在位率，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)角膜前層組織厚度確認是否需要植入自體耳軟骨進行加固并選擇相應(yīng)高度的鏡柱。
8.醫(yī)生需要長期進行臨床隨訪，一般要求 1 次/3 個月，術(shù)后一年以后可酌情適當延長。最好在手術(shù)醫(yī)院進行復查和隨訪。如確有困難，也應(yīng)在有相應(yīng)資質(zhì)或條件的當?shù)卣?guī)醫(yī)療機構(gòu)進行隨訪。
9.術(shù)后，應(yīng)在醫(yī)生的指導下使用抗生素點眼，長期使用抗生素會產(chǎn)生一定副作用情況，醫(yī)生應(yīng)關(guān)注抗生素調(diào)整和相關(guān)臨床副反應(yīng)的控制。
1.術(shù)后不能按要求定期隨訪和遵醫(yī)囑局部應(yīng)用藥物者。
2.經(jīng)術(shù)前檢查評估視網(wǎng)膜和神經(jīng)功能極差，沒有提高視力潛能者。
綜合評價意見
注冊申請人申請境內(nèi)三類醫(yī)療器械注冊，該申報產(chǎn)品屬按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批項目，創(chuàng)新審查受理號CQTS1800194。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第 680 號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評價注冊申請資料后，在目前認知水平上，該產(chǎn)品上市帶來的受益大于風險，符合現(xiàn)行的技術(shù)審評要求，建議準予注冊。
2021 年 11 月 29 日
