FDA發(fā)布了該指南，旨在幫助在公共衛(wèi)生突發(fā)事件期間提高實驗室和商業(yè)制造商開發(fā)的新型冠狀病毒(COVID-19)檢測，從而在美國實現(xiàn)更快，更廣泛的測試。
其中FDA更新了有關(guān)COVID-19血清檢測的政策，該政策特別概述了對血清檢測開發(fā)人員的新期望：
●FDA要求商業(yè)制造商自通知FDA確認檢測之日起或本政策發(fā)布之日(以較晚者為準)起10個工作日之內(nèi)，應(yīng)提交緊急使用授權(quán)(EUA)請求以及確認數(shù)據(jù)。
●FDA已為所有血清學檢測試劑開發(fā)商提供了針對特異性和敏感性的閾值建議。
以下為部分正文(“檢測”均默認為“檢測產(chǎn)品”)：
IV D.在未經(jīng)過緊急使用授權(quán)或在緊急使用授權(quán)前，制造商開發(fā)及分銷以及實驗室開發(fā)及使用血清學檢測
本節(jié)描述的政策適用于血清學測試的開發(fā)人員，這些檢測應(yīng)從臨床樣本中識別出針對SARS-CoV-2的抗體(例如IgG，IgM)。該檢測的使用僅限于經(jīng)認證可進行高復雜度檢測的實驗室，以及受CLIA認證的即時檢驗。由于需要FDA審查的因素，該政策不適用于居家檢測，包括家庭樣本采集。
FDA不反對商業(yè)制造商在合理的周期(檢測已通過驗證且制造商正在準備EUA請求;制造商按照D.2小節(jié)向FDA發(fā)出驗證通知;制造商將D.3信息包含在使用說明中)開發(fā)和分銷血清檢測，以便在合理的時間內(nèi)驗證SARS-CoV-2抗體。
FDA在2020年3月16日更新的指南中說明了早期市場準入的條件，前提是在將檢測投放市場之前應(yīng)先對其驗證。FDA 要求在10個工作日之內(nèi)(自檢測通知FDA之日或本指南發(fā)布之日起，以較晚者為準)應(yīng)提交緊急使用授權(quán)(EUA)請求以及確認數(shù)據(jù)。
如果FDA收到通知后有對檢測有問題，例如效果不佳或檢測有錯誤，F(xiàn)DA將會把這些問題告知制造商。如果制造商不能及時解決問題，或者制造商已經(jīng)分銷了檢測，F(xiàn)DA希望制造商能停止分銷檢測，并會在通知的網(wǎng)站列表中刪除該檢測，且可能采取其他措施。
1. 驗證
所有臨床檢測應(yīng)在使用前通過驗證。因為錯誤的結(jié)果不僅會對單個患者產(chǎn)生負面影響，還可能對公共衛(wèi)生產(chǎn)生負面影響。FDA在下文提供了有關(guān)保證檢測的分析性能和臨床有效性的建議。FDA鼓勵開發(fā)人員通過CDRH-EUA-Templates@FDA.HHS.GOV討論驗證其任何其他的檢測技術(shù)。
2.FDANotification
完成測定驗證后，開發(fā)人員應(yīng)通過CDR-EUA-Templates@FDA.HHS.GOV告知FDA他們的測定已通過驗證，并打算開始分發(fā)或檢測。
對于由商業(yè)制造商開發(fā)和分銷的檢測，此通知應(yīng)包括制造商的名稱、地址、聯(lián)系人以及使用說明的副本，其中包括關(guān)于性能的摘要。收到此通知后，F(xiàn)DA將通過自動回復確認，并通常會在FDA網(wǎng)站列表中添加制造商的名稱。如上所述，F(xiàn)DA建議制造商在通知FDA后 10個工作日之內(nèi)提交EUA的需求。如果在此周期內(nèi)未提交EUA請求，F(xiàn)DA將會把制造商從網(wǎng)站列表中刪除，并可能采取其他措施。
3. 標簽和結(jié)果報告
為了提供有關(guān)檢測的重要信息(預期用途及其局限性)，F(xiàn)DA建議幫助患者和使用者理解的檢測報告應(yīng)包括：
•此檢測未通過FDA審查。
•陰性結(jié)果不能排除急性SARS-CoV-2感染。如果懷疑是急性感染務(wù)必要直接檢測SARS-CoV-2。
•抗體檢測的結(jié)果不得用于診斷或排除急性SARS-CoV-2感染。
•陽性結(jié)果可能是由于過去或現(xiàn)在感染了非SARS-CoV-2冠狀病毒株，例如冠狀病毒HKU1，NL63，OC43或229E。
4. EUA的要求
附錄A和B(不含在本段譯文中)中提供了商業(yè)制造商和實驗室的模板用于EUA的準備、提交和授權(quán)。而打算使用替代方法的開發(fā)人員應(yīng)主動尋求FDA的反饋，以幫助他們完成EUA流程。FDA鼓勵開發(fā)人員通過CDRH-EUA-Templates@FDA.HHS.GOV與FDA討論驗證任何其他檢測的技術(shù)方法。
FDA可能會用美國國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所(NIH/ NCI)或FDA指定的一個聯(lián)邦政府實驗室的測試數(shù)據(jù)來為EUA提供依據(jù)。
FDA會將與EUA之前或關(guān)于EUA請求的問題告知開發(fā)人員，并協(xié)同工作，解決潛在問題。如果無法發(fā)布EUA，F(xiàn)DA會通知制造商，同時也希望制造商中止檢測的分發(fā)，并指出先前的檢測結(jié)果可能不準確。FDA會從網(wǎng)站的通知列表中刪除制造商，也可能采取其他措施。
V.基于測試技術(shù)原理的驗證研究建議
本節(jié)中，F(xiàn)DA向開發(fā)人員提供有關(guān)檢測的建議: 應(yīng)執(zhí)行以下測試以證明SARS-CoV-2檢測已根據(jù)基本技術(shù)原理進行了驗證。根據(jù)特征，可能會建議進行其他驗證研究。FDA鼓勵開發(fā)人員通過CDRH-EUA-templates@FDA.HHS.GOV與FDA討論檢測驗證的其他技術(shù)方法。
A
分子診斷測試
FDA將SARS-CoV-2分子診斷檢測定義為從人體標本中檢測SARS-CoV-2核酸的檢，并建議針對分子SARS-CoV-2診斷測試進行以下驗證研究：
（1）檢測限
FDA建議開發(fā)人員記錄其SARS-CoV-2分析的檢測限。FDA通常不會顧慮將RNA或滅活病毒摻入人工或真實的臨床基質(zhì)(例如，支氣管肺泡灌洗液[BAL]，痰液等)中以進行LoD測定。
FDA建議開發(fā)人員在實際患者樣本上用滅活病毒測試各個濃度的三個重復的稀釋系列，然后確認重復20次的最終濃度。對于本指南，F(xiàn)DA將LoD定義為19/20重復陽性的最低濃度。如果打算將多個臨床基質(zhì)用于臨床測試，F(xiàn)DA建議開發(fā)人員提交從最困難的臨床基質(zhì)獲得的結(jié)果給EUA。例如，如果要測試呼吸道標本(例如痰，BAL，鼻咽(NP)拭子等)，實驗室應(yīng)在其EUA需求中僅包括痰的結(jié)果。
（2）臨床評價
流行病的蔓延增加了陽性樣本的可用性，所以FDA現(xiàn)在建議開發(fā)人員使用陽性臨床樣本進行臨床驗證。此外，F(xiàn)DA建議開發(fā)人員通過測試至少30個陽性樣品和30個陰性樣品(由授權(quán)測定確定)來確認其測定的性能。如果您無法獲得通過授權(quán)測試確定的臨床樣本，則可以考慮使用人為設(shè)計的臨床樣本，通過將RNA或滅活病毒加標到剩余的臨床樣本中來創(chuàng)建人為的反應(yīng)樣本，其中大部分可以是殘留的上呼吸道樣本(例如NP拭子)或下呼吸道樣本(如痰等)。如果使用人為的樣本，F(xiàn)DA建議將人為創(chuàng)建的的20個臨床樣本以1x-2x LoD的濃度加標，其余樣本應(yīng)超過測定范圍。對于本指南，F(xiàn)DA將性能的接受標準定義為在1x-2x LoD下達到95%一致性，在所有其他濃度下對陰性樣本達到100%一致。
（3）包容性
開發(fā)人員應(yīng)記錄in silico分析結(jié)果。FDA期望所篩選的引物及探針能檢測到已公布的SARS-CoV-2的所有序列。
（4）交叉反應(yīng)
FDA建議對常見呼吸道菌群和其他病毒病原體進行交叉反應(yīng)濕法測試，細菌濃度大于或等于106 CFU / ml，病毒大于或等于105 pfu / ml，SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒除外(in silico分析)。對于該指南，F(xiàn)DA將insilico交叉反應(yīng)定義為引物/探針之一與目標微生物中存在的任何序列有大于80%的同源性。
抗原檢測測試
FDA將SARS-CoV-2抗原檢測定義為直接從臨床樣本中檢測SARS-CoV-2病毒蛋白質(zhì)。FDA建議對SARS-CoV-2抗原檢測的研究進行以下驗證：
•檢測限/分析靈敏度
•交叉反應(yīng)/分析特異性
•微生物干擾
•臨床符合性研究
臨床符合性研究的目的在于確定測試的性能特征(例如，靈敏度/ PPA，特異性/ NPA)。FDA認為，應(yīng)該在人類樣本上建立臨床符合性，最好是從被或未被SARS-CoV-2感染的患者身上采集的剩余樣本。
血清學檢查
FDA將SARS-CoV-2血清學檢測定義為從臨床樣本中鑒定出針對SARS-CoV-2抗體(例如IgG，IgM)的檢測。FDA建議針對SARS-CoV-2血清分析進行以下驗證研究：
•交叉反應(yīng)/分析特異性
•特異性分類
•臨床符合性研究
臨床符合性研究的目的在確定測試的性能特征(例如，靈敏度/ PPA，特異性/ NPA)。FDA建議臨床準確度的研究應(yīng)以通過微生物學確定感染COVID-19的臨床患者的樣本進行研究。
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