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1. 關(guān)于確診病例
1.1 回顧《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行）》
    最新的第六版診療方案提到，確診病例則需有病原學(xué)證據(jù)陽性結(jié)果（實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性；或病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源）。新型冠狀病毒是核酸RNA病毒。找準(zhǔn)了RNA就找對了這個病毒。如何找準(zhǔn)RNA，這涉及檢測方法的甄選。

1.2用什么檢測方法確診相對好？
    我國目前臨床用于病原體診斷的方法有病原體分離培養(yǎng)、免疫學(xué)分析檢測和病原體核酸檢測，理論上說，靈敏度越高特異性越強的方法越好，考慮到臨床實際操作，病原體分離培養(yǎng)試劑操作困難且容易污染，而且周期也長，只能在少部分機會進行臨床研究使用?；驕y序最佳，但因耗時特別長，成本高等特點，一般不直接用于病人，而用于監(jiān)測病毒變異等研究用途。
    核酸檢測法，針對這個病毒RNA區(qū)別于其他類似病毒的幾個特征片段做檢測，耗時相對短（單PCR過程也需要約90分鐘），成本相對可控，特應(yīng)性和靈敏度高，方便用于病人檢測。免疫學(xué)檢驗雖然靈敏度和特性不及核酸檢測，但是因取樣方便，對實驗室要求不高，在一、二級臨床機構(gòu)都能進行檢測，因而可以作為核酸檢測的有效補充。

1.3 核酸法的局限性與補充手段
    由于核酸檢測靈敏度高，對樣本采集、實驗室等級的要求、實驗人員的操作水平要求極高。從抗疫一線的反饋來看，現(xiàn)在針對COVID-19病毒核酸檢測試劑盒的假陰性較高，通常需要采集三到四次樣才能確診，極端情況有報出七次的。這凸顯出核酸檢測具有一定的局限性，不足以單一作為定論。核酸檢測結(jié)果除了受制于試劑本身檢測限以外，還受取樣部位、病程中的取樣時間窗、取樣操作手法、樣本轉(zhuǎn)運條件，樣本提取試劑效率，實驗操作人員熟練程度與規(guī)范等因素影響。日前，國家藥品監(jiān)督管理局于2月22日批準(zhǔn)了部分通過抗體抗原特異性反應(yīng)原理的免疫試劑。此部分免疫試劑通過檢測體內(nèi)特異性針對病毒蛋白的抗體，對感染做出檢測。此類免疫試劑廣泛應(yīng)用于艾滋病病毒、乙型肝炎、丙型肝炎等重大傳染病的檢測。免疫檢測對于核酸檢測陰性的疑似病例，有補充診斷作用。免疫檢測通常采用血液樣本作為檢測樣本，與核酸的咽拭子樣本相比，樣本更穩(wěn)定，同時能夠降低醫(yī)護人員的采樣風(fēng)險。另外，免疫檢測流程較為簡單，檢測速度更快，也能夠緩解待測樣本堆積的問題。不過需要注意的是，免疫檢測結(jié)果亦不可單一作為定論，需結(jié)合臨床癥狀、流行病學(xué)史進行綜合判斷。

1.4 已獲應(yīng)急審批注冊證的分析
    截止目前獲應(yīng)急審批的產(chǎn)品共有10個試劑盒、1個核酸分析軟件。可以看出核酸檢測有8個，抗體檢測有2個。具體產(chǎn)品信息如下圖：

從獲批產(chǎn)品也能看出，目前國家局批準(zhǔn)了2個免疫類試劑盒作為核酸檢測的良好補充。

2. 關(guān)于呼吸道病原體多重檢測試劑產(chǎn)品的需求
    第六版診療方案中還強調(diào)，“對疑似病例要盡可能采取包括快速抗原檢測和多重PCR核酸檢測等方法，對常見呼吸道病原體進行檢測。”
網(wǎng)傳目前從事新冠試劑研發(fā)的企業(yè)有300多家，大部分從事核酸法，小部分做免疫法。不避諱地說，這里有較為明顯的“一擁而上熱鬧，日后產(chǎn)能過剩”的危機。然而，危中有機，設(shè)法突圍就是謀求長遠(yuǎn)發(fā)展的企業(yè)要考慮的問題。仁者見仁，智者見智，筆者認(rèn)為把新冠的檢測項與現(xiàn)有主流的呼吸道傳染病檢測項做成聯(lián)檢產(chǎn)品，或能殺出一條血路。從臨床上看，是剛需，不僅能成為第六版指南中提到的篩查新冠疑似病例的利器，也是監(jiān)控其他呼吸道傳染病（如，甲流、乙流等）的有效武器，還可識別合并感染者。可針對的群體較廣，有望發(fā)展為發(fā)熱門診、海關(guān)口岸等場景較為例行的檢測項目。
    在2020年2月18日廣東省政府新聞辦公室舉行的疫情防控例行發(fā)布會上，國家衛(wèi)健委高級別專家組組長、中國工程院院士鐘南山在回答記者提問時指出：現(xiàn)在需要密切解決兩個問題，一是正常人和病人分開，二是新冠肺炎病人和流感病人分開。如果總是混在一起，武漢用很大人力財力，問題仍然不能解決。目前，流感和新冠肺炎影像都差不多，但是不能都算成是新冠肺炎。
    在2020年2月27日廣州市政府新聞辦舉辦疫情防控專場新聞通氣會，國家衛(wèi)健委高級別專家組組長、國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任鐘南山院士表示，如何在很短時間內(nèi)鑒別新冠肺炎和流感，這是非常重要的，因為癥狀相似，CT大同小異，這種過程很像。流感造成的肺炎每年有很多，搞不好把它都混在新冠肺炎中，不是也變成是了。
    現(xiàn)階段已經(jīng)有一些獲批的呼吸道病原體多重檢測產(chǎn)品，可供使用。但含新冠病毒（2019-nCoV）檢測的聯(lián)檢試劑目前只有一個六項呼吸道病毒核酸檢測試劑盒（恒溫擴增芯片法）。其預(yù)期用于檢測新型冠狀病毒S和N靶基因以及甲型流感病毒、新型甲型H1N1流感病毒（2009）、甲型H3N2流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒核酸。
    結(jié)合以上分析，下面將呼吸道病毒多重核酸檢測試劑這類聯(lián)檢產(chǎn)品的性能評估及臨床試驗中需要著重關(guān)注點進行簡要總結(jié)。

1、性能評估方面
    A、此類多重檢測產(chǎn)品的交叉反應(yīng)，需研究與試劑盒中其他病毒的交叉反應(yīng)性及可能出現(xiàn)在檢測樣本中的病原體的交叉反應(yīng)兩類。
    B、競爭性干擾：應(yīng)充分考慮臨床上常見的呼吸道病毒混合感染情況下（如甲型流感病毒與呼吸道合胞病毒），高濃度分析物對低濃度分析物檢測的影響。

2、臨床試驗方面
    A、樣本量的確定：臨床試驗應(yīng)能檢出所有聲稱可檢出的呼吸道病毒，每種呼吸道病毒檢測陽性例數(shù)可采用統(tǒng)計方法進行計算，建議每種罕見病毒類型的陽性樣本例數(shù)不少于50例，每種病毒類型的陽性例數(shù)在滿足最低例數(shù)要求的基礎(chǔ)上還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。
    此類聯(lián)檢產(chǎn)品的樣本量滿足產(chǎn)品注冊指導(dǎo)原則的要求之外還應(yīng)注意：對于多項聯(lián)檢產(chǎn)品，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項待測物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁棛z測進行統(tǒng)計分析并驗證其臨床性能。
    而《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》關(guān)于樣本量的要求為：一般三類產(chǎn)品不少于1000例，二類產(chǎn)品不少于200例，采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數(shù)至少為500例。
    B、臨床試驗機構(gòu)的選擇：應(yīng)選擇不少于3家（含3家）能代表不同地域、最好是選擇有呼吸道病毒流行的區(qū)域開展便于陽性例數(shù)的收集。
    C、病例選擇及樣本類型：申請人應(yīng)選擇體征/癥狀符合呼吸道感染的目標(biāo)人群，進行前瞻性臨床試驗。申請人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到各年齡段人群的差異，盡量覆蓋各個年齡段人群。臨床試驗應(yīng)首選新鮮樣本，每種病毒應(yīng)有前瞻性陽性樣本檢出；某些呼吸道病毒在人群中具有低流行率，可用已知含特定病毒的樣本（即留存樣本）進行補充。
    D、參比方法：選擇已批準(zhǔn)上市臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品，證明本品與對比產(chǎn)品等效或優(yōu)效。如無已上市產(chǎn)品可選用病毒分離培養(yǎng)鑒定或測序方法進行比對。對于難以培養(yǎng)的呼吸道病毒（如人偏肺病毒）也可直接采用測序方法作為參比方法。
另外，對于流感病毒，申請人還應(yīng)根據(jù)病毒流行情況選擇新鮮采集樣本，使用考核試劑與流感病毒感染檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法—病毒分離培養(yǎng)鑒定方法進行比較研究，每種樣本類型不少于30例經(jīng)病毒分離培養(yǎng)方法確定為陽性的樣本。

突圍的路，想必不止一條。本文拋磚引玉，歡迎業(yè)內(nèi)人士參與腦力激蕩。除了研發(fā)呼吸道傳染病相關(guān)的病毒聯(lián)檢試劑產(chǎn)品，建議業(yè)內(nèi)賢達(dá)從以下幾個方面尋求突破：