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1. 體外診斷概述

臨床診斷是醫(yī)生給病人檢查疾病，對病人疾病的病因、發(fā)病機(jī)制做出分類鑒定，以此作為制定治療方案的重要依據(jù)。其主要分為體外診斷（IVD=In Vitro Diagnosis）與體內(nèi)診斷。體外診斷( IVD，In-Vitro Diagnostics )是指將血液、體液、組織等樣本從人體中取出，使用體外檢測試劑、試劑盒、校準(zhǔn)物、質(zhì)控物等對樣本進(jìn)行檢測與校驗(yàn)，以便對疾病進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療檢測、后期觀察、健康評價(jià)、遺傳疾病預(yù)測等的過程。

按照檢驗(yàn)原理或檢驗(yàn)方法，體外診斷主要包括生化診斷、免疫診斷、分子診斷、微生物診斷、尿液診斷、凝血診斷等，其中生化診斷、免疫診斷、分子診斷是體外診斷主要的三大領(lǐng)域。

2. 分子診斷概述

分子診斷作為體外診斷的重要領(lǐng)域之一，是體外行業(yè)中技術(shù)要求最高的子行業(yè)，目前分為核酸檢測和生物芯片兩大類技術(shù)。核酸檢測指對受檢個(gè)體DNA、RNA片段基因序列的檢測，根據(jù)檢測結(jié)果對疾病作出診斷，主要有聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR），熒光原位雜交技術(shù)（FISH），基因測序技術(shù)等；在生物芯片技術(shù)中，又分為基因芯片和蛋白芯片技術(shù)。

3. 分子診斷行業(yè)發(fā)展歷程

從分子診斷的發(fā)展歷程分析，可將分子診斷分成三個(gè)階段，1978年簡悅威等應(yīng)用液相DNA分子雜交成功地進(jìn)行了鐮形細(xì)胞貧血癥基因診斷，標(biāo)志著分子診斷的誕生，此階段分子診斷僅應(yīng)用于檢測遺傳病以及產(chǎn)前診斷。

1985年Kary Mullis發(fā)明PCR技術(shù)，其能有效地測定微量而不穩(wěn)定的mRNA，使基因診斷從原先局限在DNA水平上鑒定和分析基因的結(jié)構(gòu)缺陷，發(fā)展到在RNA水平上檢測缺陷基因的表達(dá)異常，實(shí)現(xiàn)了PCR-DNA/RNA檢測，標(biāo)志著分子診斷進(jìn)入了第二階段。應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)展到臨床應(yīng)用、商品檢疫、法醫(yī)鑒定等領(lǐng)域。

1992年美國Affymetrix公司制造出第 一張基因芯片標(biāo)志著分子診斷進(jìn)入生物芯片階段。生物芯片技術(shù)解決了傳統(tǒng)核酸印跡雜交技術(shù)復(fù)雜、自動化程度低、檢測目的分子數(shù)量少、低通量等不足，通過設(shè)計(jì)不同的探針陣列、使用特定的分析方法可使該技術(shù)具有多種不同的應(yīng)用價(jià)值，分子診斷應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)展，是分子診斷中最尖端的技術(shù)。

資料來源：公開資料整理

資料來源：廣證恒生證券。

4. 分子診斷市場需求

4.1宏觀層面

據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2004年到2015年，我國城鎮(zhèn)居民家庭人均醫(yī)療保健消費(fèi)支出從 528 元增加至 1,443 元；農(nóng)村居民家庭人均醫(yī)療保健消費(fèi)支出從131元增加至846元。人均可支配收入的提高將提升居民經(jīng)濟(jì)自由度，提升保健意識，從而擴(kuò)大醫(yī)療保健需求。分子診斷技術(shù)將會大范圍應(yīng)用到腫瘤個(gè)性化治療、昂貴藥物治療監(jiān)測、藥物代謝基因組學(xué)等，POCT、法醫(yī)、人群健康篩查與體檢、重大疾病預(yù)警與診斷、公眾分子基因檔案建立等方面的應(yīng)用成為未來的發(fā)展趨勢。

4.2技術(shù)發(fā)展

隨著分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)應(yīng)用易用性增加，準(zhǔn)確率增高，診斷效率大幅度增加。以感染性疾病的分子診斷為例，如果使用傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)檢測，每一項(xiàng)化驗(yàn)通常只能確定一種病原體，需3至7天才能得到結(jié)果，如果采用分子診斷技術(shù)，不僅可在1天內(nèi)完成檢測，而且可以實(shí)現(xiàn)多種病原體同時(shí)檢測，極大地提高了診斷效率和準(zhǔn)確性。同時(shí)隨著重視預(yù)防診斷的觀念逐步深入，人們從注重疾病診治轉(zhuǎn)變到注重生命全過程的健康監(jiān)測，重預(yù)防、治未病。

4.3政策助推

醫(yī)?？刭M(fèi)的關(guān)鍵問題之一在于提高醫(yī)療設(shè)備及藥品的使用效率，以此控制醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用支出無序增長。體外診斷可以影響約70%的醫(yī)療決策，為臨床醫(yī)生提供有效的決策支持，有助于優(yōu)化醫(yī)療設(shè)備及藥品的使用過程，提高使用效率，從而控制無用或低效的醫(yī)療費(fèi)用支出。特別是在基于基因技術(shù)的分子診斷領(lǐng)域，能深入檢測患者的基因狀態(tài)，制定更精準(zhǔn)的治療方案，避免治療過程中可能出現(xiàn)的資源浪費(fèi)。同時(shí)，取消藥品加成以及藥占比政策實(shí)施后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的收入模式從主要靠藥品銷售創(chuàng)收逐漸變?yōu)獒t(yī)療服務(wù)創(chuàng)收，醫(yī)院在未來將會投入更多精力到醫(yī)療服務(wù)和診斷科室，來彌補(bǔ)藥品收入損失。此外，2015年推出分級診療政策之前，中國90%的病人流量在公立醫(yī)院，尤其是大型三甲醫(yī)院，貢獻(xiàn)了超過50%的醫(yī)療收入。

大型三甲醫(yī)院體外診斷主要使用進(jìn)口產(chǎn)品，這使得國產(chǎn)品牌市場份額不高。分級診療制度推廣后， City Rearch 預(yù)計(jì)未來會有20-30%的病人在民營醫(yī)院就診，由于民營醫(yī)院對價(jià)格較為敏感，國產(chǎn)品牌相較于進(jìn)口品牌更有優(yōu)勢，在未來需求將增加。

醫(yī)療改革大環(huán)境的助推加上體外診斷行業(yè)相關(guān)政策支持，使得分子診斷行業(yè)需求逐步得到釋放。

資料來源： CFDA 、國務(wù)院、衛(wèi)生部、廣證恒生

4.4腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療靶向用藥分子診斷

根據(jù)國家癌癥中心2017年發(fā)布的中國最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)癌癥病例達(dá)429萬，占全球新發(fā)病例的20％，死亡281萬例，且呈上升趨勢?？鼓[瘤藥物中，腫瘤靶向藥物以其高特異性、高選擇性、低副作用以及治療有效率高等優(yōu)點(diǎn)占據(jù)越來越多的市場份額。根據(jù) IMS Health 發(fā)布的《全球腫瘤藥物市場趨勢》報(bào)告，2013年腫瘤靶向藥物占據(jù) 46%的市場份額。此外， 2017年上市的總共14種新的活性物質(zhì)（NAS）抗癌藥均為靶向療法。但是，由于腫瘤的異質(zhì)性，導(dǎo)致靶向藥物的療效存在差異。因此，利用分子診斷技術(shù)了解腫瘤患者基因突變的種類與狀態(tài)從而選擇最適合的靶向藥物和制定精準(zhǔn)治療方案是腫瘤靶向藥物臨床使用的必要程序。隨著腫瘤靶向藥物的推廣和發(fā)展，分子診斷的需求將進(jìn)一步增加。

資料來源：公開資料整理

5. 市場規(guī)模

2016 年全球體外診斷市場規(guī)模為 680億美元；到 2018 年，全球 IVD 市場將達(dá) 793億美元。主要分布在美國、歐洲、日本等發(fā)達(dá)國家，俄羅斯、中國、巴西、印度等新興市場雖然市場份額少，但增長速度快。根據(jù)研究機(jī)構(gòu)KALORAMA INFORMATION發(fā)布的《The Worldwide Market for In Vitro Diagnostic Tests 10th》，在體外診斷行業(yè)眾多細(xì)分市場中，分子診斷市場增長率高于體外診斷整體市場的4%復(fù)合增長率，在未來幾年，分子診斷在全球體外診斷市場的占比也將隨之增長，將由 2016 年的 10%上升至 2021 年的 11%。，市場規(guī)模突破80億美元。

資料來源：Global Point-of-Care Diagnostics Market Outlook 2018

數(shù)據(jù)來源：KALORAMA INFORMATION《The Worldwide Market for In Vitro Diagnostic Tests 10th》

根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心發(fā)布的《中國健康產(chǎn)業(yè)藍(lán)皮書（2015）》，2014年，中國體外診斷產(chǎn)品市場規(guī)模約為 306 億元，據(jù)預(yù)測，2019 年這一市場將達(dá)到 723 億元的規(guī)模，年均復(fù)合增長率高達(dá) 18.7%，其中分子診斷2011-2015年均復(fù)合增長率為30%。2014年分子診斷占IVD市場規(guī)模的15%，按照15%的占比保守估計(jì)，2019年中國分子診斷市場規(guī)模將達(dá)到108億元。相比成熟市場每年在IVD方面的支出在25-30美元，我國不足2美元，發(fā)展空間巨大。

數(shù)據(jù)來源：中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心《中國健康產(chǎn)業(yè)藍(lán)皮書（2015）》

6. 競爭格局

分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈分為上中下游：上游是原料供應(yīng)商，包括診斷酶、引物、反轉(zhuǎn)錄酶、探針等生物制品，高純度氯化鈉、無水乙醇等精細(xì)化學(xué)品，以及提取介質(zhì)材料。由于技術(shù)難度高，國內(nèi)企業(yè)只能做代理，原料領(lǐng)域短期難有突破，定價(jià)權(quán)被外資品牌牢牢把控；中游是分子診斷試劑和儀器制造商，包括羅氏、賽默飛、達(dá)安基因、科華生物、之江生物、湖南圣湘、艾德生物等；下游是使用儀器或試劑的用戶，包括醫(yī)院、第三方醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室、血站、體檢中心等。其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)占據(jù)90%的市場，是我國主要需求市場，包括各類醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)療服務(wù)中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、體檢中心等。

國內(nèi)企業(yè)主要集中在中游儀器、試劑的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié)。

中游市場競爭格局分析

a. 國際市場競爭格局

2016年全球前五大體外診斷公司羅氏、丹納赫、雅培西門子和賽默斯共占據(jù)了體外診斷市場 55.5%的市場份額，超過總份額的一半，市場集中度高。這些國際巨頭普遍歷史悠久，規(guī)模龐大，產(chǎn)品線豐富，掌握著最前沿的技術(shù)，其診斷儀器及試劑在性能上有絕對的優(yōu)勢，同時(shí)具有廣闊的營銷渠道。

b.國內(nèi)市場競爭格局

國內(nèi)分子診斷行業(yè)處于起步階段，企業(yè)大多小而散，產(chǎn)品較為單一。主要企業(yè)包括達(dá)安基因、華大基因、之江生物、 益善生物、至善生物、迪安診斷、科華生物、艾德生物等；同時(shí)，部分上市企業(yè)也通過并購進(jìn)入分子診斷領(lǐng)域，如：北陸藥業(yè)、新開源、千山藥機(jī)等；另外，跨國藥企如羅氏、雅培等因?yàn)橘Y金、技術(shù)、品牌等優(yōu)勢，通過并購或設(shè)立合資公司，在國內(nèi)占據(jù)一定市場份額（2015年，前五名跨國藥企總共占據(jù)36.8%的國內(nèi)市場份額），其下游客戶主要集中在三甲醫(yī)院等高端市場。

國內(nèi)市場主要是達(dá)安基因和華大基因?yàn)橹鲗?dǎo)，達(dá)安基因?yàn)榉肿釉\斷龍頭企業(yè)，主營分子診斷產(chǎn)品（試劑和儀器）研發(fā)和生產(chǎn)，2014 年底市場占有率達(dá) 23.5%；華大基因是檢測服務(wù)領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)，尤其是在基因測序領(lǐng)域走在國內(nèi)前列，收入來源主要為生育健康類、基礎(chǔ)科研類和復(fù)雜疾病類服務(wù)，2017年三者營收占比高達(dá)95.3%。

分子診斷競爭格局情況

7. 分子診斷的臨床應(yīng)用

7.1遺傳性疾病的診斷與分型

遺傳性疾病的主要分子機(jī)理是基因突變，因而是基因診斷的最佳適應(yīng)癥。

血紅蛋白病是最早成功進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷的遺傳病，主要分為兩大類，異常血紅蛋白病和地中海貧血。通過限制性酶切圖譜直接分析法（基因組DNA或PCR產(chǎn)物）對鐮狀細(xì)胞貧血進(jìn)行診斷。在對β-地中海貧血進(jìn)行診斷的時(shí)候可以通過三種分子診斷的方法：一是通過RFLP連鎖分析方法間接檢測病變基因，二是通過ASO斑點(diǎn)印跡雜交分析方法直接檢測病變基因突變，三是通過DNA芯片快速簡便地檢測出所有已知突變。血友病可通過PCR/ASO直接檢測法進(jìn)行檢測。

7.2感染性疾病病原體的檢測

病毒感染的診斷及療效觀察：檢測病毒核酸的序列或特異基因可確定存在病毒核酸，但是否為有感染性的病毒顆粒則有待進(jìn)一步確認(rèn)。應(yīng)用PCR和分子雜交技術(shù)可以直接擴(kuò)增和分析DNA病毒的特異性片段；RNA病毒則應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）技術(shù)，先逆轉(zhuǎn)錄為cDNA再行PCR擴(kuò)增后檢測；定量PCR可對標(biāo)本中的病毒進(jìn)行量化分析，對病毒感染的診斷和治療觀察有重要意義。例如，患者血清中檢測到乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）是診斷HBV感染最重要的依據(jù)。HBV感染后在檢測到HBV表面抗原（HBsAg）的前2-4周即可查出HBV-DNA，故可診斷HBsAg陰性的HBV感染；通過定量PCR測定血清中HBV的載量（最低檢出量可達(dá)20拷貝/ml），可以觀察抗病毒療效；急性乙型肝炎時(shí)，HBV-DNA先陽性，治愈后消失；慢性乙型肝炎時(shí)，HBV-DNA常持續(xù)存在，病毒載量或高或低。

丙型肝炎目前絕大部分未被檢驗(yàn)出來，通過對丙肝核心抗原（HCV-Core）進(jìn)行分子診斷可以定性檢測是否患有丙肝。艾滋病病毒有三種定量分子診斷技術(shù)，分別為RT-PCR，bDNA和NASBA（基于核酸等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)）。

目前CFDA批準(zhǔn)的分子診斷試劑盒檢測的感染性疾病主要分三類，一是甲型、乙型、丙型肝炎和季節(jié)性流感；二是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，三是H7N9禽流感。其中第一類疾病生廠廠家的產(chǎn)品已經(jīng)較為成熟，競爭廠家較多。

7.3腫瘤的病理診斷與臨床應(yīng)用

由于腫瘤遺傳相關(guān)的易感基因檢測對于腫瘤高危人群的篩檢具有實(shí)用價(jià)值，通過分子診斷技術(shù)如FISH, PCR等可以進(jìn)行腫瘤早期診斷。分子診斷技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的臨床應(yīng)用極為廣泛，其中包括宮頸癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、淋巴癌、肺癌、腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同時(shí)期，從微觀上來說，是腫瘤基因進(jìn)行基因突變，擴(kuò)增和過表達(dá)的不同時(shí)期，通過對不同腫瘤的易感基因的分析，在臨床中可以用來對腫瘤進(jìn)行早期診斷與分類，預(yù)后監(jiān)測，并為個(gè)體化和預(yù)見性治療提供依據(jù)。

a. 宮頸癌

宮頸癌的主要病因是通過性行為傳播的人乳頭狀瘤病毒（HPV），據(jù)新華網(wǎng)報(bào)道，99.7%的宮頸癌患者體內(nèi)檢測到了HPV病毒DNA.根據(jù)《2015中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》數(shù)據(jù)推算，我國2016年宮頸癌患病人數(shù)約為19.2/10萬人，HPV感染率11.7%，高危型占其中70%，患病率呈上升趨勢且患者逐漸年輕化。E6、E7是HV病毒的兩個(gè)致癌基因，通過大量表達(dá)mRNA產(chǎn)生E6、E7癌蛋白，從而經(jīng)過一系列的分子通路反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生高級別病變直至癌變。分子診斷對病毒基因進(jìn)行檢測，臨床敏感性接近100%，優(yōu)于臨床敏感性僅為55%-80%的傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測方法。

b. 肺癌

ROS1是一種新的致癌基因，定位于人體第6號染色體q22上，編碼一種對細(xì)胞生存和生長都很重要的受體酪氨酸激酶，通過染色體重排而激活的ROS1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。ROS1融合基因檢測將從石蠟包埋組織中提取的RNA經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄生成cDNA，然后通過RT-PCR方法進(jìn)行檢測，了解患者病理特征，為肺癌的個(gè)體化治療提供新的方案。

c. 血液腫瘤

隨著分子生物學(xué)及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，血液系統(tǒng)腫瘤的診斷已進(jìn)入“精確診斷”時(shí)代。目前主要技術(shù)平臺有PCR技術(shù)、測序技術(shù)和基因芯片等。

急性白血病是一類造血干細(xì)胞在分子水平發(fā)生異常而導(dǎo)致的分化障礙和凋亡阻滯的異質(zhì)性疾病。染色體易位形成的融合基因是急性白血病的中藥致病機(jī)制。因此，對AML1-ETO、PML-RARα、CBFβ-MYH11等融合基因的檢測是急性白血病診斷和分型的重要依據(jù)。

FISH

1. FISH技術(shù)概述

熒光原位雜交技術(shù)（FISH）是80年代發(fā)展起來的一種新的定位技術(shù)，該技術(shù)是一種應(yīng)用非放射性熒光物質(zhì)依靠核酸探針雜交原理在核中或染色體上顯示DNA序列位置的方法。由于該技術(shù)快速，安全，靈敏度高以及探針可長時(shí)間保存，目前廣泛應(yīng)用于細(xì)胞遺傳學(xué)、腫瘤生物學(xué)、基因定位、基因作圖、基因擴(kuò)增,產(chǎn)前診斷及哺乳動物染色體進(jìn)化研究等領(lǐng)域，可供選擇的商業(yè)化探針也越來越多。但是，由于儀器設(shè)備和探針價(jià)格較貴，對于*作人員技術(shù)水平要求較高，此外，傳統(tǒng)FISH技術(shù)存在雜交時(shí)間過長，雜交信號特異性不好，淬滅快，實(shí)驗(yàn)*作步驟繁瑣等缺點(diǎn)，在一定程度上限制了FISH 技術(shù)在臨床上的應(yīng)用。

傳統(tǒng)FISH優(yōu)勢與劣勢

資料來源：康錄生物

2. FISH技術(shù)原理

FISH技術(shù)應(yīng)用已知堿基序列并帶有熒光標(biāo)記物（如生物素/地高辛等）的核酸探針（如DNA,RNA和寡聚核苷酸）與染色體,細(xì)胞或組織中待測的核酸（DNA,RNA）按堿基互補(bǔ)配段原則進(jìn)行雜交，然后再用熒光檢測系統(tǒng)檢測熒光，在核酸原有的位置上將其顯示出來，對染色體畸變進(jìn)行顯微識別和定位。

資料來源：Creative Bioarray

資料來源：Creative Bioarray

3. FISH技術(shù)的發(fā)展歷程

FISH技術(shù)源于以核素標(biāo)記的原位雜交技術(shù)，1977年Rudkin首次使用熒光素標(biāo)記探針進(jìn)行原位雜交。在上世紀(jì)80-90年代，細(xì)胞遺傳學(xué)和非同位素標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展將FISH推向臨床診斷的實(shí)踐應(yīng)用。從20世紀(jì)九十年代至今，F(xiàn)ISH逐步從單色向多色，從中期染色體FISH向粗線染色體FISH再向fiber-FISH發(fā)展，大幅度提高了靈敏度和分辨率。

4. 技術(shù)突破

康錄生物的創(chuàng)新技術(shù)：非重復(fù)序列制備的FastProbe®探針和全自動設(shè)備大大拓展了FISH的臨床應(yīng)用場景，進(jìn)而擴(kuò)大了FISH技術(shù)的市場規(guī)模。

相比傳統(tǒng)FISH技術(shù)*作步驟繁瑣，檢測時(shí)間長等缺點(diǎn)，康錄探針自主研發(fā)的基于非重復(fù)序列的快速熒光原位雜交探針（Fast Probe）,能夠在2-4小時(shí)內(nèi)完成FISH探針雜交，同時(shí)能夠降低探針中的重復(fù)序列引起的非特異性雜交背景，顯著提高FISH技術(shù)的特異性和可重復(fù)性。

優(yōu)勢

相比占據(jù)國內(nèi)過半市場份額的雅培探針和其他國內(nèi)探針，康錄FastProbe®探針運(yùn)用非重復(fù)序列技術(shù)屏蔽掉重復(fù)序列，減少雜點(diǎn)和降低背景。檢測時(shí)間相比之下大幅度縮短到1-2小時(shí)；敏感度高，能有效檢出小斷裂片段；熒光信號強(qiáng)，不會被背景色和PML信號遮擋；熒光背景和雜訊低，微弱信號不易被掩蓋；強(qiáng)大的抗淬滅效果，采用光穩(wěn)定性染料，滿足長時(shí)間閱片需求。相比之下，康錄探針在各個(gè)維度都表現(xiàn)得更優(yōu)秀。

圖片來源：康錄生物

全自動FISH前處理系統(tǒng)

康錄生物的全自動FISH前處理系統(tǒng)，代替手工，全自動完成脫蠟、酶消化等FISH前處理*作，將處理時(shí)間由手工*作的3.5小時(shí)縮短到1.5小時(shí)，有效地降低了手工*作誤差。用該系統(tǒng)處理樣本后一次雜交成功率達(dá)95%以上，降低了重復(fù)檢測率，能有效減少FISH探針消耗。

康錄創(chuàng)新技術(shù)帶來的市場容量

臨床上的擴(kuò)展應(yīng)用提升了FISH潛在市場機(jī)會，通過自身技術(shù)優(yōu)勢，取代部分傳統(tǒng)應(yīng)用市場，拓展FISH市場容量。比如，針對膀胱癌的檢測，傳統(tǒng)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測敏感性低，從尿液中檢測與膀胱癌發(fā)生相關(guān)的抗原雖靈敏性高于細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測 ,但特異性較低 ,不能成為可靠的診斷指標(biāo)；FISH方法敏感，靈敏度和特異性高；膀胱鏡檢查患者痛苦,難以接受；FISH無創(chuàng)傷性且不受檢查者的主觀因素及病理分級的干擾，取材方便，無侵入性檢查；傳統(tǒng)檢測方法標(biāo)本來源單一；FISH標(biāo)本來源豐富，間期細(xì)胞 、分裂中期細(xì)胞 、分化或未分化細(xì)胞及死亡或存活的細(xì)胞皆可以被檢測。經(jīng)計(jì)算，F(xiàn)ISH技術(shù)創(chuàng)新帶來的市場容量將達(dá)59億元。

PCR

1. PCR技術(shù)概述

20世紀(jì)80年代，Mullis發(fā)明了體外核酸擴(kuò)增技術(shù)——聚合酶鏈反應(yīng)（PCR），使一向昂貴、繁雜、嚴(yán)格的分子生物學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌蛟诒容^簡易、經(jīng)濟(jì)的條件下有效的開展，是基因分析技術(shù)的一項(xiàng)重大突破。PCR是一種用于放大擴(kuò)增特定的DNA片段的分子生物學(xué)技術(shù)，它可看作是生物體外的特殊DNA復(fù)制，PCR的最大特點(diǎn)，是能將微量的DNA大幅增加，從而達(dá)到極大地提高核酸分子檢測的靈敏度.

2. PCR技術(shù)原理

PCR是指在DNA聚合酶的催化下，以母鏈DNA為模板，以特定引物為延伸點(diǎn)，通過變性，退火，延伸等步驟，體外復(fù)制出與母鏈模板DNA互補(bǔ)的子鏈DNA的過程。

引物：為了增幅目的DNA而導(dǎo)入的長度一般在15-30堿基的單鏈DNA或RNA片斷，作為DNA復(fù)制的起點(diǎn)，在PCR反應(yīng)中，新合成的DNA是要接在引物上才能繼續(xù)按照模版DNA復(fù)制。引物的設(shè)計(jì)因需要增幅的序列而不同。

資料來源：中國儀器網(wǎng)

3. 技術(shù)發(fā)展

1985年穆勒發(fā)明PCR技術(shù)，30年來，PCR技術(shù)不斷發(fā)展和創(chuàng)新。截至目前，市場上主導(dǎo)的PCR技術(shù)為熒光定量實(shí)時(shí)PCR（qPCR）技術(shù)，未來的發(fā)展方向?yàn)榈谌问綌?shù)字PCR技術(shù)。PCR技術(shù)能在短時(shí)間內(nèi)獲得大量DNA片段，其靈敏度較高，簡便快捷，廣泛應(yīng)用于病毒、細(xì)菌、遺傳病基因、腫瘤相關(guān)基因、肝病、性病、肺感染 性疾病、優(yōu)生優(yōu)育等領(lǐng)域檢測。

資料來源：廣證恒生證券

4. 技術(shù)突破

ADx-ARMS®技術(shù)為艾德生物自主研發(fā)的具有極高的特異性和靈敏度的技術(shù)，可準(zhǔn)確檢測出含量低至1%的突變DNA。該技術(shù)利用特異引物對突變靶序列進(jìn)行高精準(zhǔn)PCR擴(kuò)增放大，并利用一種新型探針在實(shí)時(shí)熒光定量PCR平臺上實(shí)現(xiàn)對樣品DNA中突變的檢測。該技術(shù)簡便、快速、準(zhǔn)確、易普及、特異性高，適合石蠟包埋樣本、新鮮組織和胸水、血清、血漿等樣本的基因檢測，并可用于多重基因高通量檢測。在ADx-ARMS®技術(shù)應(yīng)用于臨床檢測之前，國內(nèi)開展個(gè)體化基因診斷主要采用傳統(tǒng)的基因測序法。Super-ARMS®技術(shù)是ADx-ARMS®技術(shù)的升級版，靈敏度高達(dá)0.2%，已被納入液體活檢臨床專家共識。

1. 發(fā)展歷程

艾德生物成立于2008年2月，由“千人計(jì)劃”國家特聘專家鄭立謀教授回國創(chuàng)建，專注于腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療診斷產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和服務(wù)。2011年該公司ADx-ARMS®技術(shù)獲得發(fā)明專利，該技術(shù)將傳統(tǒng)PCR技術(shù)靈敏度提高了10倍以上，達(dá)到行業(yè)公認(rèn)的國際先進(jìn)水平。同年，艾德生物獲得磐谷資本9900萬元投資。

艾德生物依托ADx-ARMS®技術(shù)平臺，陸續(xù)研發(fā)了13種基因檢測產(chǎn)品，均為我國首批獲得國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械注冊證書和通過歐盟CE認(rèn)證的產(chǎn)品。2014年，公司獲得啟明創(chuàng)投6667萬元投資。2017年8月2日，艾德生物登陸創(chuàng)業(yè)板，成為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療伴隨診斷領(lǐng)域中標(biāo)志性的上市企業(yè)。

資料來源：艾德生物招股說明書

艾德生物依托ADx-ARMS®技術(shù)和升級版技術(shù)Super-ARMS兩大技術(shù)平臺，針對目前腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療最重要的EGFR、KRAS、BRAF、EML4-ALK、PIK3CA、ROS1、NRAS、HER2等基因，生產(chǎn)系列分子診斷試劑，同時(shí)生產(chǎn)分子診斷全自動化儀器和PCR儀器。

2012年以來，艾德生物一直處于高速發(fā)展期。其營業(yè)收入由2012年的3,814.68萬元增長至2016年的25,298.70萬元，增幅高達(dá)563.19%，年均復(fù)合增長率60.48%；歸母凈利潤由2012年的797.25萬元增長至2016年的6,703.39萬元，增幅達(dá)740.81%，年均復(fù)合增長率70.28%。

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

2. 產(chǎn)品技術(shù)

ADx-ARMS®技術(shù)為艾德生物自主研發(fā)的發(fā)明專利授權(quán)技術(shù)，原理是利用特異引物對突變靶序列進(jìn)行高精準(zhǔn)PCR擴(kuò)增放大，并利用一種新型探針在實(shí)時(shí)熒光定量PCR平臺上實(shí)現(xiàn)對樣品DNA中突變的檢測。該技術(shù)將原有的檢測技術(shù)的靈敏度提高了10倍以上達(dá)到了1%的靈敏度，很好地解決了腫瘤組織基因突變檢測的臨床需求。Super-ARMS®技術(shù)，是基于ADx-ARMS®技術(shù)的革命性升級，除了原有高特異性，快速便捷，精準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn)，靈敏度進(jìn)一步提高到0.2%，能夠很好地滿足用血液檢測腫瘤基因突變的臨床需求，基于該技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入國家創(chuàng)新型醫(yī)療器械快速審批通道。

ADx-ARMS®技術(shù)適合石蠟包埋樣本、新鮮組織和胸水、血清、血漿等樣本的基因檢測，并可用于多重基因高通量檢測，已達(dá)到行業(yè)公認(rèn)的國際先進(jìn)水平，是組織檢測首選技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于實(shí)際臨床檢測中。2016年參與EMQN的實(shí)驗(yàn)室所使用技術(shù)的統(tǒng)計(jì)。在使用商業(yè)試劑盒的281家實(shí)驗(yàn)室中，有126家選擇了艾德生物ARMS技術(shù)，達(dá)到了45%的使用率，檢測準(zhǔn)確率超過99%。而使用一代測序和二代測序的實(shí)驗(yàn)室分別只有38家和32家。

3. 優(yōu)勢及短板分析

優(yōu)勢

產(chǎn)品端

a.伴隨診斷檢測試劑盒靶點(diǎn)布局全面、先發(fā)優(yōu)勢突出,公司利用核心技術(shù)（ADx-ARMS®）研發(fā)出二十余種腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療分子診斷試劑，在同行業(yè)是產(chǎn)品種類最齊全的企業(yè)之一，其中，EGFR 基因突變檢測試劑盒占EGFR檢測市場份額超過70%。同時(shí)毛利率保持在95%左右，定價(jià)權(quán)極強(qiáng)。

國內(nèi)主要腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測產(chǎn)品持證情況（部分公司）

來源：根據(jù)CFDA公開資料整理

 b.公司陸續(xù)研發(fā)的13種獨(dú)立或聯(lián)合檢測試劑，均為我國首批取得國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械注冊證書和通過歐盟CE認(rèn)證的產(chǎn)品。在全球知名的歐洲分子基因診斷質(zhì)量聯(lián)盟(EMQN)室間質(zhì)評中，艾德生物產(chǎn)品使用率連續(xù)三年保持第一。

c. 技術(shù)和產(chǎn)品已獲得國內(nèi)外廣泛認(rèn)可，受到跨國巨頭藥企青睞，和多家跨國巨頭與國內(nèi)知名藥企形成戰(zhàn)略合作。

渠道端

a. 直銷渠道覆蓋面全，產(chǎn)品已進(jìn)入200多家醫(yī)院銷售，基本覆蓋了全國各大腫瘤專科醫(yī)院和三甲醫(yī)院，由于腫瘤患者相對集中、具備靶向藥物處方能力的醫(yī)生資源分布相對集中，覆蓋體系已經(jīng)基本完成。受兩票制影響較小，在兩票制改革中占據(jù)渠道優(yōu)勢。

技術(shù)端

a. ADx-ARMS®技術(shù)和Super-ARMS®技術(shù)屬于最先進(jìn)的技術(shù)之一，擁有較高技術(shù)壁壘。

b. 注重技術(shù)研發(fā)，研發(fā)力度強(qiáng)，其研發(fā)投入接近收入的20%，高于同行業(yè)其他企業(yè)。

劣勢

a. ADx-ARMS®技術(shù)是艾德生物腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療分子診斷試劑的核心技術(shù)基礎(chǔ)。該公司診斷試劑銷售收入全部基于上述核心技術(shù)，是公司收入的主要來源。同時(shí)，艾德生物收入來源主要依靠人類EGFR基因突變檢測試劑盒的銷售，2014年-2016年分別占公司營業(yè)收入比重分別為63.43%、54.73%及47.00%，產(chǎn)品收入結(jié)構(gòu)單一，一旦技術(shù)遭到其他公司技術(shù)取代，公司發(fā)展將會受到很大的重創(chuàng)。

b. 艾德生物收入構(gòu)成中，相當(dāng)部分來源于稅收優(yōu)惠和政府補(bǔ)助。艾德生物技術(shù)自2015年度享受 15%的企業(yè)所得稅稅率，2014年-2016年分別占利潤總額的26.5%、53.2%、25%。公司計(jì)入當(dāng)期損益的政府補(bǔ)助占利潤總額的28.41%、22.16%、15.34%。總的來說，該公司收入一半左右不是來自于產(chǎn)品銷售，收入的持續(xù)性無法長期保證。

c. 廈門艾德生物房屋及建筑成新率為90.90%，機(jī)器設(shè)備為56.30%，辦公設(shè)備為52.81%，運(yùn)輸設(shè)備為49.04%?？梢?，除房屋建筑外，公司其余固定資產(chǎn)成新率都較低，原因部分在于該公司計(jì)提的折舊較高，巨額的折舊和攤銷會加重該公司的負(fù)擔(dān)，如果收入未能及時(shí)跟上公司規(guī)模的擴(kuò)張速度，很有可能會導(dǎo)致公司的虧損，潛在的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)增加。

d. 競爭激烈，三甲醫(yī)院等高端市場，由于臨床檢驗(yàn)樣本多，尋求更快更準(zhǔn)確的診斷，對檢驗(yàn)系統(tǒng)的集成和自動化水平要求高，同時(shí)，對價(jià)格不太敏感。因此，外資廠商市場占有率較高，占據(jù)領(lǐng)先位置。

4. 總結(jié)

隨著重視預(yù)防診斷的觀念逐步深入，體外診斷需求逐漸擴(kuò)大。分子診斷行業(yè)技術(shù)的突破加上政策的助推，使得國內(nèi)分子診斷行業(yè)快速增長。相對門檻較低毛利又極高的特點(diǎn)吸引了眾多創(chuàng)業(yè)者和轉(zhuǎn)型企業(yè)進(jìn)入此行業(yè)。目前，行業(yè)內(nèi)企業(yè)份額分散，體量普遍較小，未來成長和整合的空間巨大。康錄生物自主研發(fā)基于非重復(fù)序列的快速熒光原位雜交探針（FastProbe®）定位于需求巨大的腫瘤領(lǐng)域，和傳統(tǒng)技術(shù)相比，能實(shí)現(xiàn)快速檢測，有效地進(jìn)行市場替代，帶來約60億的市場容量。依托該技術(shù)進(jìn)行一系列產(chǎn)品的研發(fā)，形成自己的核心競爭力，在未來幾年將實(shí)現(xiàn)營收的爆發(fā)式增長。