本文的第二作者為致眾科技的臨床事業(yè)部總監(jiān)方坤
體外診斷（in vitro diagnostic，IVD）試劑是醫(yī)學檢驗輔助臨床診斷的重要工具[1]。在我國，體外診斷試劑根據(jù)風險程度高低依次分為第三類、第二類和第一類產(chǎn)品。第二類、第三類體外診斷試劑獲得注冊前應當通過臨床試驗驗證其安全性和有效性[2]。隨著體外診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，涉及人的健康信息和離體樣本的研究日益增多，因引發(fā)的倫理問題接踵而至，也讓受試者和醫(yī)院更容易暴露在風險中。本文旨在通過分析我國體外診斷試劑臨床試驗倫理審查現(xiàn)狀及存在的問題，結(jié)合近年來國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）和國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（以下簡稱“衛(wèi)計委”）等監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的法規(guī)，為體外診斷試劑臨床試驗的倫理審查提供參考。
相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗，國內(nèi)體外診斷試劑臨床試驗起步較晚，法規(guī)和監(jiān)管尚不成熟。目前體外診斷試劑臨床試驗監(jiān)管主要遵循2014年9月11日CFDA發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》（以下簡稱《原則》）。《原則》規(guī)定：“臨床試驗必須符合《赫爾辛基宣言》的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免除受試者的知情同意。”[3]
2016年10月21日，衛(wèi)計委頒布了《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》（以下簡稱《辦法》）[4]，指出兩種情況經(jīng)倫理委員會審查批準后可免除簽署知情同意的情形，一是利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的；二是生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學研究的。
雖然CFDA和衛(wèi)計委2016年3月聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，但是該文件第九十五條強調(diào)，本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。也就是說，體外診斷試劑臨床試驗監(jiān)管主要還是遵循《原則》和《辦法》。另外，CFDA對于一些有代表性或者特殊的試劑發(fā)布了相關(guān)指導原則，這些體外診斷試劑產(chǎn)品注冊臨床試驗還應符合指導原則的相關(guān)要求。
由于體外診斷試劑臨床試驗樣本量大、周期短，相較于藥物和醫(yī)療器械，申辦方投入較少，簽署知情同意書在執(zhí)行上非常困難，申辦方往往按照《原則》中規(guī)定“采用臨床檢測剩余樣本”、“不作為臨床診斷用途”、“幾乎不會對患者產(chǎn)生風險”等理由申請免除知情同意，因此，醫(yī)療機構(gòu)及體外診斷試劑臨床試驗申辦方通常關(guān)注免除知情同意的問題。在上述發(fā)布的《原則》和《辦法》均對免除受試者的知情同意作出規(guī)定，目前體外診斷試劑臨床試驗基本在醫(yī)療機構(gòu)進行，醫(yī)療機構(gòu)接受CFDA和衛(wèi)計委雙重監(jiān)管。但是，上述《原則》和《辦法》規(guī)定上不夠詳細，同時存在沖突之處。
首先，《原則》中規(guī)定“如客觀上不可能獲得受試者的知情同意”可獲取免除知情同意，對于“客觀上不可能”未作出詳細的規(guī)定和解釋。在《辦法》給出了解釋“已無法找到該受試者”，目前受試者個人信息登記較為詳細，“已無法找到該受試者”在現(xiàn)階段幾無可能。同時在《辦法》中具有限定條件“研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益”，該限定條件在醫(yī)療機構(gòu)倫理審查時存在較大的分歧。部分醫(yī)療機構(gòu)認為體外診斷試劑臨床試驗行為并不直接產(chǎn)生商業(yè)利益，從而接受免除知情同意；但是部分醫(yī)療機構(gòu)卻認為申辦方進行體外診斷試劑臨床試驗是后續(xù)產(chǎn)品上市銷售形成商業(yè)利益的關(guān)鍵性步驟之一，繼而拒絕免除知情同意。
其次，《原則》對于“該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險”規(guī)定可以免除知情同意，然而在《辦法》中該項并不屬于免除知情同意的條件。《原則》和《辦法》規(guī)定不一致會導致醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會把握的原則標準各不相同。由于體外診斷試劑臨床試驗中，通常不能采取盲法，受試者的可識別身份信息也極易被暴露。
利用既往保留、儲存的生物標本進行研究，即通常所說的生物標本的二次利用，必須提交倫理審查批準后方可實施，并由倫理委員會審查決定是否可免除知情同意。在目前我國缺乏完善的保護個人隱私和信息的法律法規(guī)的情況下，倫理審查是一個重要的保護受試者的措施。為了避免沒有知情同意過程導致的風險，近兩年有學者提出“事先知情同意預授權(quán)”[5]，即對在臨床診療中獲得的健康信息和離體樣本，若今后可能對其進行研究，應在臨床診療時就征求患者意見：是否同意將來的醫(yī)學研究利用其健康信息和保存的離體樣本，給予患者自主選擇的機會。然后，對獲得同意的健康信息和離體樣本進行標記。將來使用這些樣本開展研究時，研究者向醫(yī)院倫理委員會核實患者的事先知情同意預授權(quán)，醫(yī)院倫理委員會審查確認“本次研究是否符合原知情同意許可的研究范圍”，研究者就可根據(jù)研究方案開展利用患者健康信息或離體樣本的研究。2014年，上海醫(yī)藥臨床研究中心起草了《上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南》，建議對新收集的樣本可采用“一次總體同意”的模式，強調(diào)對受試者隱私、相關(guān)數(shù)據(jù)的保密[6]。
2015年，美國衛(wèi)生與人類服務部(Department of Health and Human Service，DHHS)提出了“泛知情同意(broad consent)”的概念[7]，即針對出于其他目的采集的生物標本，如臨床診療過程中或某一特定的研究過程中，有計劃保留/儲存這些生物標本用于將來的研究，都需要獲得患者/受試者簽署的知情同意書，無論樣本收集過程中是否能保障身份去識別化。“泛知情同意”告知患者/受試者：（1）籠統(tǒng)地描述哪類研究機構(gòu)將使用這些生物標本，可能將開展怎樣的研究，以及研究中可能獲知的信息;（2）可能無法獲知使用生物標本研究的具體信息，包括其研究目的; （3）生物標本及其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能被多家研究機構(gòu)共享。獲得“泛知情同意”的做法，使患者事先知道他們的標本有可能被用于研究，并有機會自主做出是否同意的決定。由此可見，隨著法規(guī)的不斷完善，涉及人體的生物標本研究和利用的增加與監(jiān)管的不斷深入，幾乎不再有免除知情同意的情況，如何有效落實受試者知情、提高倫理委員會的審查效力和效率是關(guān)鍵。
由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有專業(yè)跨度大、技術(shù)更新快、臨床使用目的各異等特點，現(xiàn)階段各醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會在項目審查時對于是否免除知情同意往往沒有統(tǒng)一標準，倫理委員會倫理審查工作將面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。
未來體外診斷試劑臨床試驗倫理關(guān)注重點應在于監(jiān)管。倫理委員會應建立倫理審查工作制度或*作規(guī)程，并符合六大原則，即知情同意原則、控制風險原則、免費和補償原則、保護隱私原則、依法賠償原則、特殊保護原則[4]。對于提出免除知情同意申請的項目，要充分考慮其獲益與風險，確保受試者利益不被侵犯，且信息及隱私受到保護的前提下方可批準。對于不予免除知情同意的項目，需要按照法規(guī)要求對知情同意書的內(nèi)容進行審查，且確保審查的方案/知情同意書版本及內(nèi)容與執(zhí)行的版本及內(nèi)容一致。
無論臨床試驗是否需要簽署知情同意，臨床試驗進入實施階段后，要根據(jù)具體項目時限定期開展監(jiān)督檢查和跟蹤評估。監(jiān)督其項目實施中是否如申辦方方案中描述“采用臨床檢測剩余樣本”，而不是讓受試者“多抽一管血”、“多留一些尿”；臨床試驗開展過程中是否采用臨床試驗結(jié)果直接對患者進行診斷，而不是如方案中描述的“不作為臨床診斷用途”；實施中是否對患者個人隱私進行有效保護，是否做到了“幾乎不會對患者產(chǎn)生風險”。倫理委員會作為保障受試者利益的直接組織，一方面保障臨床研究的良性發(fā)展，促進新產(chǎn)品的研發(fā)，為全人類的健康造福；另一方面也防止臨床試驗對受試者造成不必要的傷害。
同時，相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)應對于免除知情同意中的條款做出詳細的解釋和規(guī)定，避免出現(xiàn)《原則》和《辦法》中相沖突的問題。
體外診斷試劑產(chǎn)品涉及的生物樣本種類繁多，尤其近年來針對癌癥的靶向治療、指導用藥的產(chǎn)品需求日益增加，涉及人體基因的項目隨之增多，使得臨床試驗樣本的獲取、運輸、保存的規(guī)范化管理顯得尤為重要。行業(yè)不斷發(fā)展，無論是生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)，還是監(jiān)管部門都在不斷摸索，希望借鑒國內(nèi)外在這個領(lǐng)域做的有益經(jīng)驗，既能提高臨床試驗效率，又能保證受試者權(quán)益以及數(shù)據(jù)的真實性。相信隨著法規(guī)的不斷完善，以及各大醫(yī)療機構(gòu)樣本數(shù)據(jù)庫的建立，知情同意的形式逐漸多樣化，體外診斷試劑臨床試驗管理將越來越規(guī)范、科學。
參考文獻
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[2]趙陽.第二類體外診斷試劑臨床試驗相關(guān)要求概述[J].首都食品與醫(yī)藥，2016(7):4-5.
[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的通告:2014年第16號[S/OL].(2014-09-11)[2018-01-28].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/106241.html.
[4]國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法[S/OL].(2016-10-21)[2018-01-28].http://www.moh.gov.cn/fzs/s3576/201610/84b33b81d8e747eaaf048f68b174f829.shtml.
[5]蔣輝.預授權(quán)制度在醫(yī)院的實踐設(shè)想：基于涉及人的健康信息和離體樣本研究[J].中國醫(yī)學倫理學,2016,29(3):476-480.
[6]上海醫(yī)藥臨床研究中心獨立倫理委員會.上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南[J].醫(yī)學與哲學,2014,35(3A):84-86.
[7]劉海濤，熊寧寧.利用人體生物標本進行研究的倫理思考：美國受試者保護“通用法則”的修改建議及啟示[J].中國醫(yī)學倫理學,2016,29(5):849-851.
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