CFDA醫(yī)療器械法規(guī)整體流程：
法規(guī)背景：
• 自2014年10月1日起，凡新開辦醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)、現(xiàn)有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)增加生產(chǎn)第三類醫(yī)療器械、遷移或者增加生產(chǎn)場地的，應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
• 自2016年1月1日起，所有第三類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
• 自2018年1月1日起，所有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點——法規(guī)要求
ü 需要進(jìn)行質(zhì)量體系考核的情況：
• 適用于醫(yī)療器械注冊現(xiàn)場核查
• 醫(yī)療器械生產(chǎn)許可（含延續(xù)或變更）現(xiàn)場檢查
• 以及根據(jù)工作需要對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展的各類監(jiān)督檢查
|
重點項（*） |
一般符合項（未標(biāo)*） |
結(jié)果判定 |
|
0 |
0 |
通過檢查 |
|
0 |
√ |
僅存在一般項目不符合要求，且不對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的，建議結(jié)論為“整改后復(fù)查” |
|
√ |
0 |
對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的，建議結(jié)論為“未通過檢查” |
|
0 |
√ |
|
|
√ |
√ |
檢查結(jié)論為“整改后復(fù)查”的企業(yè)應(yīng)當(dāng)在現(xiàn)場檢查結(jié)束后的規(guī)定時限內(nèi)[其中注冊核查在6個月內(nèi)，生產(chǎn)許可（含變更）現(xiàn)場檢查在30天內(nèi)]完成整改并向原審查部門一次性提交整改報告，審查部門必要時可安排進(jìn)行現(xiàn)場復(fù)查
|
體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則 |
條款編號 |
一般項 |
重點項 |
|
機(jī)構(gòu)和人員 |
1.1.1~1.12.2 |
20項 |
5項 |
|
廠房與設(shè)施 |
2.1.1~2.32.1 |
37項 |
7項 |
|
設(shè)備 |
3.1.1~3.11.2 |
14項 |
2項 |
|
文件管理 |
4.1.1~4.4.5 |
12項 |
2項 |
|
設(shè)計開發(fā) |
5.1.1~5.12.3 |
16項 |
2項 |
|
采購 |
6.1.1~6.7.2 |
6項 |
6項 |
|
生產(chǎn)管理 |
7.1.1~7.27.1 |
39項 |
6項 |
|
質(zhì)量控制 |
8.1.1~8.11.2 |
14項 |
7項 |
|
銷售和售后服務(wù) |
9.1.1~9.5.1 |
8項 |
1項 |
|
不合格品控制 |
10.1.1~10.4.2 |
4項 |
1項 |
|
不良事件監(jiān)測、分析和改進(jìn) |
11.1.1~11.8.1 |
6項 |
3項 |
總計：218項，其中一般項176項，重點項42項
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點---機(jī)構(gòu)與人員
• 組織機(jī)構(gòu)圖
Ø 人力資源的配置
Ø 管理者在質(zhì)量管理工作的地位
Ø 崗位職責(zé)權(quán)限的分配
• 人員崗位的要求
企業(yè)負(fù)責(zé)人----產(chǎn)品質(zhì)量的主要責(zé)任人——質(zhì)量方針，質(zhì)量目標(biāo)，管理評審，指派（任命）管理者代表
管理者代表----全面負(fù)責(zé)醫(yī)療器械質(zhì)量管理工作的企業(yè)高級管理人員——學(xué)歷，工作經(jīng)驗，企業(yè)的崗位職稱，保證質(zhì)量體系有效運行
各個地方已經(jīng)出臺相應(yīng)的管理者代表的管理辦法：
湖北，廣東，福建，上海，湖南，北京等地。
生產(chǎn)，質(zhì)量，技術(shù)（研發(fā)）管理人員——法規(guī)知識熟悉，學(xué)歷專業(yè)的要求（醫(yī)學(xué)，檢驗學(xué)，生物學(xué)，免疫學(xué)，藥學(xué)），實踐經(jīng)驗
任職要求：專業(yè)要求，工作經(jīng)驗，崗位要求。崗位考核！
檢驗人員——專業(yè)知識，崗位要求，工作技能（自行規(guī)定）
其他從事與質(zhì)量工作人員的人員都應(yīng)該進(jìn)行崗位說明。（如生產(chǎn)*作人員，采購，庫管等）
Ø 培訓(xùn)
生產(chǎn)人員崗位*作培訓(xùn)、檢驗人員崗位*作培訓(xùn)——一定要求實*培訓(xùn)
其他培訓(xùn)：衛(wèi)生和微生物基礎(chǔ)知識培訓(xùn)、潔凈區(qū)工作*作培訓(xùn)、安全防護(hù)培訓(xùn)、高風(fēng)險（生物活性材料，高毒性，傳染性，致敏性）
培訓(xùn)檔案的建立：培訓(xùn)申請，培訓(xùn)計劃，培訓(xùn)記錄（簽到，培訓(xùn)效果小結(jié)），培訓(xùn)試卷，培訓(xùn)教材等。
人員資質(zhì)：
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---廠房與設(shè)施
Ø 廠房設(shè)計要求
• 廠房設(shè)施應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品生產(chǎn)要求：
診斷試劑產(chǎn)品按風(fēng)險程度的分類
• 第一類產(chǎn)品：
1.微生物培養(yǎng)基（不用于微生物鑒別和藥敏試驗）；
2.樣本處理用產(chǎn)品，如溶血劑、稀釋液、染色液等。
• 第二類產(chǎn)品：
1.用于蛋白質(zhì)檢測的試劑；
2.用于糖類檢測的試劑；
3.用于激素檢測的試劑；
4.用于酶類檢測的試劑；
5.用于酯類檢測的試劑；
6.用于維生素檢測的試劑；
7.用于無機(jī)離子檢測的試劑；
8.用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑；
9.用于自身抗體檢測的試劑；
10.用于微生物鑒別或者藥敏試驗的試劑；
11.用于其他生理、生化或者免疫功能指標(biāo)檢測的試劑。
第三類產(chǎn)品
1.與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；
2.與血型、組織配型相關(guān)的試劑；
3.與人類基因檢測相關(guān)的試劑；
4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑；
5.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑；
6.與治療藥物作用靶點檢測相關(guān)的試劑;
7.與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑;
8.與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。
• 廠房硬件條件需求
|
潔凈度級 別 |
塵粒最大允許數(shù)／m3 |
微生物最大允許數(shù) |
||
|
≥0.5μm |
≥5μm |
浮游菌／m3 |
沉降菌／皿 |
|
|
100級 |
3,500 |
0 |
5 |
l |
|
10,000級 |
350,000 |
2,000 |
100 |
3 |
|
100,000級 |
3,500,000 |
20,000 |
500 |
10 |
非潔凈廠房：一般清潔環(huán)境 （不含生物活性材料產(chǎn)品如無機(jī)離子類試劑）
• 潔凈區(qū)內(nèi)表面（墻面，地面，天棚、*作臺）應(yīng)當(dāng)平整光滑，無裂縫、接口嚴(yán)密，無顆粒物脫落，避免積塵，并便于清潔處理和消毒。
• 墻面：巖棉板或泡沫板 地面：環(huán)氧樹脂自流平、PVC卷材、聚氨酯地面
• 廠房設(shè)施應(yīng)當(dāng)符合要求：
• 潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)之間應(yīng)有緩沖設(shè)施
注意：人流入口（圖1）和物流入口（圖2）
圖一
圖2
Ø 關(guān)于生產(chǎn)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）試劑的檢驗和生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)在獨立的建筑物或空間內(nèi)，保證空氣不直接聯(lián)通，防止擴(kuò)增時形成的氣溶膠造成交叉污染。
Ø PCR檢驗室有獨立的設(shè)計要求
緩沖間為負(fù)壓的理想PCR實驗室設(shè)置模式
緩沖間為正壓的理想PCR實驗室設(shè)置模式
• 陰性或陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返奶幚?作，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于萬級，并應(yīng)當(dāng)與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓。
• 無菌物料的分裝處理*作區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合局部百級潔凈度級別
• 生產(chǎn)激素，*作有致病性病原體或芽孢菌制品應(yīng)當(dāng)使用單獨的空調(diào)凈化系統(tǒng)，與相鄰的區(qū)域保持負(fù)壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。
Ø 明確要求人流，物流包裝線與其他一般品種生產(chǎn)線不能共用。
• 現(xiàn)場體系考核，生產(chǎn)，質(zhì)檢，研發(fā)場地往往都是首先被檢查，檢查過程一定要注意細(xì)節(jié)，在日常工作中建立良好的規(guī)范*作。
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---設(shè)備
Ø 空氣凈化系統(tǒng)：
Ø 風(fēng)冷機(jī)和水冷機(jī)兩種---保證三級過濾系統(tǒng)
• 空氣凈化系統(tǒng)能否達(dá)到相應(yīng)的潔凈級別
• 空氣凈化系統(tǒng)驗證，尤其是系統(tǒng)不連續(xù)使用情況下，要明確潔凈室重新開啟后能夠使用的要求---如自凈30min、溫度、濕度等要求
• 未進(jìn)行驗證，停機(jī)后應(yīng)對環(huán)境參數(shù)進(jìn)行檢測！
• 空調(diào)驗證環(huán)境監(jiān)測參照-----YY0033-2000 無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范
ü 生產(chǎn)，質(zhì)檢，十萬級，萬級空調(diào)系統(tǒng)的對立性！
Ø 水系統(tǒng)
Ø 純化水系統(tǒng)主要裝置有機(jī)械過濾器，活性炭過濾器，離子混合樹脂，保安過濾器，一級反滲透，二級反滲透，精密過濾器（0.22μm），紫外燈，臭氧發(fā)生器（或蒸汽消毒器）以及各級輸送水泵
工藝用水滿足要求：
2015版《藥典》第二部 p579頁
GB/T6682《分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法》
YYT1124-2014 《體外診斷試劑用純化水》
Ø 水系統(tǒng)指標(biāo)
注：
1.以上總有機(jī)碳和易氧化物兩項可選做一項
2.以上三個標(biāo)準(zhǔn)要求在實際*作過程中建議選用一個適合企業(yè)自己的標(biāo)準(zhǔn)在工藝用水管理規(guī)定中進(jìn)行規(guī)定和運用。
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---文件管理
Ø 文件管理
• 質(zhì)量手冊-----質(zhì)量方針，質(zhì)量目標(biāo)
• 程序文件-----文件控制程序，管理評審控制程序，采購控制程序等
• 管理規(guī)定
• *作規(guī)程
• 記錄表格
• 文件起草，修訂，審核，批準(zhǔn)，更改，發(fā)放，復(fù)制，銷毀都應(yīng)有相關(guān)的記錄，并且進(jìn)行簽字。
Ø 文件管理要素：
• 1、體系文件結(jié)構(gòu)，分級分類。
• 2、文件創(chuàng)建、記錄填寫、文檔保持、文檔修訂，文檔審批，文檔規(guī)范。
• 3、文檔要求：簽名、記錄時間和日期、檢查結(jié)果、附錄圖標(biāo)標(biāo)識、原始數(shù)據(jù)、記錄保存。
• 4、典型記錄問題：漏填寫、字跡不清、更正不規(guī)范、標(biāo)記不當(dāng)、存儲不當(dāng)。
Ø 記錄的填寫是決定體系檢查關(guān)鍵因素
Ø 記錄的填寫是決定體系檢查關(guān)鍵因素
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---設(shè)計開發(fā)
Ø 設(shè)計開發(fā)關(guān)鍵點：
• 設(shè)計開發(fā)過程中容易忽略設(shè)計評審。
• 研發(fā)過程與生產(chǎn)，質(zhì)量，采購?fù)耆摴?jié)。
• 設(shè)計開發(fā)變更未按照法規(guī) 要求進(jìn)行申報。
• 設(shè)計轉(zhuǎn)換過程未對人員進(jìn)行培訓(xùn)。
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---采購
Ø 采購
• 對原材料進(jìn)行分級管理
• 供應(yīng)商的審核，評價
• 采購記錄的完整性：合同，清單，資質(zhì)證明，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗報告
ü 標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品采購?fù)緩?/p>
• 已經(jīng)在中國獲得注冊證的質(zhì)控品或校準(zhǔn)品
• 中檢院目錄范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)品
• WHO，NIBSC，BBI等
• 注冊檢驗用體外診斷試劑國家標(biāo)準(zhǔn)品和參考品目錄
• http://www.nibsc.org/
• http://www.bbi-lifesciences.com/
ü 生產(chǎn)用或質(zhì)控用血液采購
體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)向醫(yī)療機(jī)構(gòu)購買血清，應(yīng)明確用于科
研或?qū)φ掌?，并簽訂?yán)格的技術(shù)協(xié)議，明確購買數(shù)量，付費
要求，簽署知情同意，確保物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。
注：
外購的所有產(chǎn)品一定要保證可追溯性。
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---生產(chǎn)管理
Ø 生產(chǎn)管理
Ø 生產(chǎn)工藝規(guī)程的編寫
• 生產(chǎn)工藝規(guī)程是產(chǎn)品的縮影，包含了原材料，設(shè)備，生產(chǎn)流程圖，生產(chǎn)*作規(guī)程，檢驗*作規(guī)程，生產(chǎn)環(huán)境，說明書，配方，包裝，儲存等一系列的產(chǎn)品要求。
Ø 生產(chǎn)記錄的可追溯性和填寫內(nèi)容的完整性
• 生產(chǎn)記錄通過物料的編號或批號能否對生產(chǎn)過程進(jìn)行有效追溯。
• 生產(chǎn)是否完整記錄了產(chǎn)品生產(chǎn)的整個過程和細(xì)節(jié)，如生產(chǎn)過程中需要進(jìn)行控制的過程點，如pH，裝量，尺寸等。
• 生產(chǎn)記錄易于忽略生產(chǎn)設(shè)備及設(shè)備編號，工藝參數(shù)。
Ø 生產(chǎn)過程中的標(biāo)識
• 如中間品需要進(jìn)行檢測后才能進(jìn)行分裝，如何對待檢的中間產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識，以及存放的區(qū)域
Ø 批號，有效期管理
• 原材料批號，中間品批號，半成品批號，成品批號；
• 整個試劑盒有效期應(yīng)以最先到效期組分的效期為準(zhǔn)；
Ø 物料平衡
• 物料平衡應(yīng)該有一定的范圍要求
Ø 清場管理
• 多個產(chǎn)品在線生產(chǎn)，一定要保證前一種生產(chǎn)結(jié)束后必須清場才能進(jìn)行生產(chǎn)（現(xiàn)場QA監(jiān)督要落實簽字）
Ø 配制，分裝器具的管理
• 不同試劑的分裝，配制必須專用，如盛裝液體的容器，分裝管等。
Ø 關(guān)于停產(chǎn)后重新驗證
• 多數(shù)新開辦診斷試劑企業(yè)會遇到，當(dāng)做臨床開始到正式注冊證拿到經(jīng)歷的時間往往都會超過1年（Ⅲ類），若超過12個月需要對生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)施設(shè)備等進(jìn)行重新驗證。
Ø 血清或血漿滅活及標(biāo)識
• 滅活的區(qū)域在哪？滅活前后如何標(biāo)識？滅活記錄填寫（滅活時間，批號，日期等）
Ø 生產(chǎn)過程中廢棄物的處理
• 尤其是涉及醫(yī)療垃圾的問題，需要有專業(yè)的處理機(jī)構(gòu)
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---質(zhì)量控制
Ø 質(zhì)量控制
Ø 抽樣與留樣
• 制定抽樣規(guī)則，抽樣結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)
Ø 檢驗儀器和設(shè)備的校準(zhǔn)
• 外?；騼?nèi)校
Ø 檢驗記錄
• 原材料，中間品，半成品，成品
• 檢驗報告≠檢驗記錄
Ø 產(chǎn)品放行
• 產(chǎn)品放行程序，條件，批準(zhǔn)放行的要求。批準(zhǔn)放行人員職責(zé)是否有規(guī)定。
Ø 產(chǎn)品留樣管理規(guī)定
• 留樣數(shù)量，留樣檢測的周期，檢驗的記錄
Ø 復(fù)驗
• 標(biāo)準(zhǔn)品，校準(zhǔn)品，質(zhì)控品需要規(guī)定復(fù)驗的周期
Ø 菌毒種
• 來源，驗收，儲存，保管，使用，銷毀應(yīng)執(zhí)行醫(yī)學(xué)微生物菌種保管和病原微生物實驗室生物安全管理條例，還要建立種子批系統(tǒng)。
Ø 自行制備抗原或抗體
• 應(yīng)當(dāng)對所用原料進(jìn)行溯源。
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---銷售和售后服務(wù)
Ø 銷售記錄的可追溯性
• 隨機(jī)抽取或有因核查，如國抽，投訴，退貨等。
ü 銷售記錄登記信息不全！
ü 銷售記錄登記信息有誤！
Ø 顧客反饋處理
• 售前，售中，售后
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---不合格品控制
Ø 不合格品控制
• 不合格處理程序，應(yīng)該對每個工藝環(huán)節(jié)出現(xiàn)不合格對應(yīng)的處理方式進(jìn)行規(guī)定。
Ø 返工
• 返工不要改變產(chǎn)品原有的工藝要求
體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查要點解析---不良事件監(jiān)測、分析和改進(jìn)
Ø 數(shù)據(jù)分析
• 根據(jù)制定的質(zhì)量目標(biāo)，對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，如產(chǎn)品質(zhì)量，不良事件，顧客反饋等
Ø 糾正預(yù)防
• 對于產(chǎn)生的不合格或存在潛在風(fēng)險的應(yīng)該及時采取糾正預(yù)防。
? 2018 - 2020, Wuhan Tacro Technology Co.，Ltd All Rights Reserved.
